年9月15日，中科院上海药物研究所、国科大杭州高等研究院化学生物学研究中心杨财广课题组在CellChemicalBiology上发表了题为“AberranthumanClpPactivationdisturbsmitochondrialproteomehomeostasistosuppresspancreaticductaladenocarcinoma”的研究论文。该研究报道了一类新骨架的ClpP小分子激动剂，并概念性验证了异常激活ClpP扰乱线粒体蛋白质组内稳态是值得尝试的胰腺癌治疗策略。
ClpP是高度保守的丝氨酸蛋白水解酶，广泛存在原核生物和真核生物中。杨财广课题组早期针对金*色葡萄球菌ClpP开展结构和机制的合作研究（JBiolChem,,,;JBiolChem,,,;ACSChemBiol,,11,）,近期针对水稻白叶枯病菌ClpP开展化学干预研究（JAgricFoodChem,,69,）,揭示了抗水稻细菌性叶枯病感染新药发现的潜在新靶标。
线粒体作为细胞的“能量工厂”，是细胞内氧化磷酸化（OXPHOS）和三羧酸循环等多种生化反应的重要场所。目前，抑制呼吸链复合物干预OXPHOS功能是一种新兴的肿瘤治疗策略。人源丝氨酸水解酶ClpP严格定位于线粒体基质，及时清除线粒体内因应激压力等产生的错误或异常蛋白，发挥维持线粒体蛋白质稳态的重要功能。
ClpP的功能紊乱会引起呼吸链复合物的稳态失调，抑制OXPHOS功能，引起蛋白质*性应激和细胞死亡。靶向干预ClpP是潜在的抗肿瘤研究新方向，但ClpP小分子激动剂能否抗胰腺癌尚不清楚。发展新类型ClpP激动剂开展肿瘤生物学和化学生物学研究，对于理解线粒体蛋白质稳态，促进候选新药发现具有重要意义。
研究团队基于数据分析发现，CLPP基因高表达与胰腺癌病人的预后正相关，并且胰腺癌组织ClpP蛋白质比正常组织丰度显著偏高。基于遗传操作的细胞水平和动物模型研究都展示ClpP水解活性的增强显著抑制胰腺癌细胞增殖以及成瘤性，预示着ClpP活性激动抗胰腺癌的可行性。
小分子激动ClpP扰乱线粒体功能抗胰腺癌
由此，高通量筛选结合合成优化获得新骨架的ClpP激动剂ZG，其在不同KRAS基因型的胰腺癌细胞中均激活ClpP蛋白水解酶功能，干预线粒体呼吸链复合物稳态，间接抑制OXPHOS功能抗胰腺癌细胞增殖。ZG对不同KRAS遗传背景的异种移植胰腺癌模型均有较好的抗肿瘤作用，表明ClpP的功能紊乱激活可能是胰腺癌的潜在治疗策略。
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