癌基因与肿瘤的关系成为当今生命科学研究领域的热点。间质表皮转化因子(c-MesenchymalEpithelialTransitionfactor,c-MET)属于受体酪氨酸激酶家族，在肿瘤的发生、发展过程中发挥重要作用。越来越多的证据显示，c-MET基因突变、过表达和扩增发生在胃癌、大肠癌等多种人类肿瘤类型中。
同时，c-MET的高表达与作用于相关信号通路的药物耐药性密切相关，是癌症患者不良预后的主要原因之一。c-MET抑制剂在一些临床试验中表现出了良好的应用前景，多年来一直是热门分子治疗靶点。
c-MET靶点
间质表皮转化因子(c-Mesenchymal-epithelialtransitionfactor,c-MET)原癌基因位于人类7号染色体的长臂(7q21-31)，编码kDa的跨膜糖蛋白c-MET酪氨酸激酶受体，该受体细胞外区域由SEMA结构域、PSI结构域和4个IPT结构域组成。美国国立癌症研究所的科学家GeorgeF.VandeWoude等年发现了c-MET，可在各种上皮细胞的表面表达；在控制细胞增殖、存活、运动和形态发生等许多关键细胞过程中发挥重要作用。
▲a：人类c-MET和HGF基因的结构域结构。b：两对c-MET/HGF全息复合体的3D模拟图。
肝细胞生长因子(hepatocytegrowthfactor，HGF)是c-MET的配体，也称为离散因子(scatterfactor,SF)。HGF可由间充质细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞合成，并通过旁分泌机制激活HGF/c-MET信号通路，诱导受体二聚并激活下游信号转导，发挥其生物学功能。
c-MET在乳腺、结肠、胃、肾、肝、肺、胰腺等原发性上皮癌中过度表达，表达增加的范围为乳腺癌35%-65%，胃癌30%-70%，胰腺癌25%-60%，肝细胞癌25%-60%，肾细胞癌15%-80%，非小细胞肺癌35%-70%。
c-MET通路异常激活主要原因是MET14号外显子跳跃突变等。外显子最后一个核苷酸的点突变经常导致外显子跳读(exonskipping)。正常情况下，MET14号外显子侧翼的内含子可在前mRNA中被剪接出来，含MET14号外显子的mRNA可以被正常翻译成为功能性MET受体。
当MET14号外显子发生特定点突变，可能导致MET基因转录后，前mRNA的剪接过程中14号外显子随其两端的内含子一同被剪接，从而产生缺少MET14号外显子的成熟mRNA，进而翻译形成特定结构域缺失的MET蛋白，该蛋白降解率减低，稳定性增加，持续激活下游信号，最终成为致癌因子。
c-MET/HGF级联反应
在正常情况下，c-MET/HGF可以介导胚胎发生、组织再生、伤口愈合以及神经和肌肉的形成。作为一种原癌基因，c-MET的异常激活可促进多种癌症的发展和进展，具体包括胃癌、肝癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌，以及神经系统癌症，如胶质母细胞瘤。
c-MET/HGF受体配体结合后，引起受体酪氨酸磷酸化，激活多种下游信号通路，包括有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷酸肌醇3激酶-Akt(PI3K-Akt)和核因子kappa-b(NF-κb)，触发一系列病理过程，包括增殖、转移和抗药性。
No.1
c-MET/HGF与Ras途径
c-MET与HGF的结合使c-MET的结构变化；结合Grb2随后激活鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEFs)，如SOS。SOS可以将Ras-GTP从细胞基质传递到膜上，并将其转化为活化的Ras-GTP。Ras相继激活Raf、MEK、MAPKs、ERK、JNK(JunN-末端激酶)等，然后激活的MAPKs进入细胞核，通过磷酸化激活转录因子(如Elk1、Etsl、c-Myc)。进而干扰细胞周期，促进细胞迁移，维持肿瘤增殖。
▲HGF和c-MET的结合可以诱导c-MET的构象变化，导致下游Ras-Raf-MAPK和PI3K/AKT/mTOR信号通路的激活。自磷酸化后，PTK结合Gab2并激活它。Gab2激活SOS，SOS激活Ras，然后Ras刺激Raf、MEK和MAPKs。活化的MAPKs可以进入细胞核，调节转录因子如Elk1、Etsl和c-Myc(以及其他)的表达，从而调节细胞增殖和凋亡。
No.2
c-MET/HGF和PI3K途径
当HGF结合c-MET并磷酸化时，启动许多磷脂酰肌醇中间体的磷酸化，促进了AKT磷酸化。活化的AKT随后易位至细胞核，调节下游转录因子如NF-κB和Bcl-2，抑制肿瘤抑制基因的表达。同时，通过磷酸化哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)或一系列抑制蛋白，上调细胞周期蛋白D的表达，缩短细胞周期，并最终导致肿瘤发生。
▲HGF和c-MET的结合为PI3K提供了停靠位点。通过这种相互作用，PI3K将PIP2转化为PIP3，然后PIP3与信号蛋白AKT和PDK1结合；PDK激活AKT，激活的AKT不仅易位到细胞核，还激活GSK-3和mTOR，调节多种转录因子的表达。
同时，c-MET/HGF与Wnt/β-连环蛋白信号密切相关，并通过调节该信号通路促进肿瘤增殖、侵袭和转移。此外，c-MET经常与其他酪氨酸激酶受体相互作用。
针对c-MET靶点治疗
目前，临床中的靶向c-MET的药物可分为单克隆抗体和小分子抑制剂。小分子抑制剂可进一步分为ATP竞争性抑制剂(如克唑替尼)和非ATP竞争性抑制剂(如蒂万替尼)。
No.1
抗c-MET单克隆抗体Metmab
Onartuzumab是针对c-MET的人源化单臂单克隆抗体。Onartuzumab可以通过阻断HGFα链和与c-MET形成复合物，来特异性阻断c-MET/HGF结合。在临床试验中，Onartuzumab已作为c-MET抑制剂用于治疗非小细胞肺癌和乳腺癌，并被证明相当有效。
No.2
小分子抑制剂
01
克唑替尼Crizotinib
克唑替尼(PF-，商品名Xalkori，年上市)是一种有效的c-MET小分子抑制剂。PF-靶向c-MET的TK结构域，经过一系列反应引起构象变化，干扰ATP结合位点。克唑替尼是FDA批准用于治疗晚期非小细胞肺癌的药物之一。