翻译：马倩a；审校：罗聪b
a中国科医院-温州医科大学联合培养硕士研究生；b中国科医院肝胆胰胃内科
引用此文：WintaTMehtsun,etal.PatternsofAdjuvantChemotherapyUseandAssociationWithSurvivalinAdults80YearsandOlderWithPancreaticAdenocarcinoma.JAMAOncol.Jan1;8(1):88-95.
doi:10./jamaoncol...
摘要
研究意义
尽管80岁及以上的胰腺导管腺癌(PDAC)患者越来越多地接受手术治疗，但这些患者并未一致地接受对较年轻的老年人(60-79岁)有既定益处的治疗。辅助化疗(AC)是否对80岁及以上手术后的PDAC患者有益尚不清楚。
研究目的
为了描述80岁以上老年患者PDAC手术切除后AC的使用情况，并比较接受AC和未接受AC的患者的总体生存时间。
研究设计、背景和研究人群
对至年间向国家癌症数据医院接受了胰十二指肠切除术确诊为PDAC(I-III期)的80岁或以上患者进行了回顾性队列研究。
暴露因素
在诊断为PDAC90天内接受AC或没有接受AC。
研究内容和方法
评估了在研究期间接受AC治疗的患者比例。使用Kaplan-Meier生存分析曲线和多变量Cox比例风险回归对接受AC和未接受AC的患者的总体生存时间进行比较。进行了landmark分析，以解决非死亡时间偏倚。进行倾向性评分分析解决指示偏倚。在淋巴结阴性、切缘阴性、临床综合症、淋巴结阳性和切缘阳性的队列中进行亚组分析。
结果
至年间，名80岁及以上的患者(中位年龄82[81-84]岁；名为女性[55.5%])接受了PDAC手术。在这些患者中，例(47.4%)接受了AC。结果显示，与年相比，年接受胰十二指肠切除术的老年人中，AC的比率增加了18.6%(95%CI，8.0%-29.0%；P=.)。接受AC治疗的患者中位生存期(17.2个月；95%CI，16.1-19.0)较未接受AC治疗的患者(12.7个月；95%CI，11.8-13.6)长。这种关联在倾向分析和亚组分析中是一致的。在多变量分析中，接受AC(危险比
结论和相关性
在这项队列研究中，接受PDAC切除术患者的AC使用情况在研究期间有所增加，但仍只有不到50%的患者接受了AC治疗。接受AC治疗与较长的中位生存期相关。
引言
胰腺导管癌(PDAC)是美国癌症死亡的第三大原因，总的5年生存率为8%至10%。老年人是美国增长最快的人口，预计到年，65岁及以上的成年人将占总人口的20%以上。这种人口结构的转变将使得80岁及以上的新确诊癌症患者和癌症存活者的数量成倍增加。我们的治疗方法必须考虑到胰腺癌患者这一不断增长的群体，以及他们不断变化的耐受治疗能力。
手术切除仍然是唯一可能治愈PDAC的方法；然而，只有不到15%到25%的患者存在可切除的疾病。从历史上看，80岁及以上的患者不能接受手术。只有不到20%到35%的老年可切除肿瘤患者进行了根治性手术，并且那些接受手术的患者围手术期发病率增加。在过去20年中，所有胰十二指肠切除术后患者的围手术期发病率和死亡率显著降低。化疗方案也有所改善，几项随机临床试验显示辅助化疗(AC)对可切除PDAC具有生存益处。然而其中一些试验如CONKO-的III期临床研究中描述了65岁以上患者的比例为62%，80岁及以上患者的代表性并未得到很好的描述。此外，对于所有PDAC的患者，全国范围内的AC使用率保持在60%左右，而80岁以上患者AC的使用率更低(约30%-40%)。
由于缺乏数据，了解全国80岁及以上患者使用AC的模式和结果有助于指导未来的治疗策略。利用国家癌症数据库(NCDB)，我们试图回答3个关键问题。首先，在接受胰腺癌手术的80岁及以上患者中，AC的使用趋势是什么？第二，接受AC的患者有哪些特征？最后，在接受手术的80岁及以上的患者中，AC的使用是否与生存益处相关？
要点
问题
在80岁及以上的患者中，胰腺癌胰十二指肠切除术后的辅助化疗是否与更好的生存率相关？
发现
在这项对年至年间接受胰腺癌胰十二指肠切除术治疗的名80岁及以上患者的队列研究中，47.4%的患者接受了辅助化疗。在整个队列、倾向匹配队列和所有亚组中，辅助化疗组的中位总生存期显著延长。
意义
对于80岁及以上的PDAC患者，辅助治疗模式需要进一步探索，因为似乎有一组患者可以从以治愈为目的的手术和化疗中受益。
方法
队列选择
NCDB是美国癌症协会和成立于年的美国外科医生学会癌症委员会之间的协作组织。它涵盖了美国癌症委员会批准的家机构中约70%的新癌症诊断病例。年至年的数据来自NCDB胰腺参与者使用文件。医院机构审查委员会(IRBP)认为这项研究是豁免的，因为这些数据排除了身份，所以也不需要参与者的同意。
研究人群
选择的是接受了在NCDB数据库中原发手术部位变量(RX_SUM_SURG_PRIM_SITE：C35-C37和C70)中指定的胰十二指肠切除术后，病理分期为美国癌症联合委员会第八版病理I至III期的80岁及以上的诊断为胰腺导管腺癌(国际肿瘤学疾病分类，第三版[ICDO-3]组织学代码和)的患者。那些接受过新辅助化疗或者在诊断6个月后才开始接受化疗的患者予以排除，以鉴别初始化疗而非挽救性化疗（图1）。
变量
为了解决我们的第一个问题，确定了接受PDAC胰十二指肠切除术治疗的80岁及以上患者的数量以及接受AC的患者比例。为了解决我们的第二个和第三个问题，我们的预测变量是在NCDB中被定义为单药或多药治疗的AC。我们的主要结果是总生存期，其计算为从诊断后90天开始到死亡或最后一次随访的时间。使用90天这一时间节点并排除在诊断后90天内死亡的患者，可以解释非死亡时间偏倚。选择90天时间节点是因为大多数患者在这个时间点已经从手术中恢复并且可以开始辅助治疗。报告的总生存期、中位生存期和5年生存期评估均采用90天这一时间节点。
检查其他人口统计学和临床协变量以调整混杂因素：诊断时的年龄、性别、种族、民族、收入（分为小于或等于诊断当年每位患者居住区域的收入中位数或大于收入中位数）、保险状况、Charlson/Deyo合并症评分（分为1个报告的映射合并症或≥1个映射合并症的患者）、首次手术入院时的住院时间（LOS）（分为小于或等于中位数或大于中位数）、美国癌症联合委员会肿瘤分期（第8版）、设施位置、设施类型和手术时间段（分为年之前或之后并包括年）。
统计分析
分析了80岁及以上切除PDAC的患者中AC的使用情况。使用分别用于分类变量和连续变量的Fisher精确检验或双侧t检验对使用AC的患者与不使用AC的患者的特征进行比较。Kaplan-Meier估计和Cox比例风险回归模型用于生存分析。我们的多变量模型的协变量是根据临床相关性和单变量分析中P0.10的协变量来选择的。最终多变量Cox模型的拟合优度通过Cox-Snell残差进行验证。
进行倾向评分分析以解决与接受化疗（补充中的eMethods）相关的适应症偏倚。在倾向得分匹配后，使用Kaplan-Meier估计和Cox多变量回归模型检查化疗和总生存期的关联。
亚组分析在病理上分期较早的队列、临床综合症队列和病理上分期较晚队列（补充中的eMethods）中进行。还使用时变协变量Cox多变量回归模型探索了化疗和生存之间的关联。P值小于0.05具有统计学意义。使用Stata16.0版(StataCorpLLC)分析数据。本研究遵循报告试验综合标准(CONSORT)报告指南。
结果
在年至年期间，名80岁及以上的患者（中位[IQR]年龄，82[81-84]岁；名女性[55.5%]）接受了PDAC胰十二指肠切除术。在这些患者中，名(47.4%)接受了AC治疗。结果显示，与年相比，年接受胰十二指肠切除术的老年人中AC的使用率增加了18.6%（95%CI，8.0%-29.0%；P=.）（图2）。在接受AC的患者中，名（74.4%）接受了单药化疗，名（17.6%）接受了多药治疗，97名（8.0%）接受了未知的治疗方案。
总人群中AC与总生存期之间的相关性
接受AC的患者中，女性患者比例更少（51.4%vs59.3%；P.）、病理分期较高（IIB期：68.1%vs56.7%；P.；III期：5.3%vs4.2%；P.）、手术切缘阳性的可能性更大（24.2%对20.1%；P=.03）、手术入院LOS的指数大于中位数（10天）的可能性更小（31.7%对51.6%；P.）、并且与未接受化疗的患者相比，在中大西洋地区接受治疗的可能性更大（24.4%对21.1%；P.）（表；补充材料中的表1）。从诊断到开始化疗的中位天数为82天（95%CI，79-84）。在接受化疗的名患者中，43.7%()在诊断后90天后开始化疗。在中位随访14.4个月时，该队列的中位总体生存期为15.0个月（95%CI，14.1-15.7）。与未接受化疗的患者（12.7个月；95%CI，11.8-13.6；对数秩P.）相比，接受AC与更长的中位生存期（17.2个月；95%CI，16.1-19.0）相关（表，图3A）。接受AC的患者（15.2%）与未接受化疗的患者（10.9%）相比，五年总生存率也有所提高（对数秩P.）。
在多变量分析中，接受AC（风险比
匹配队列中AC与总体生存期之间的关联
倾向匹配的队列包括名患者，其中名（50%）接受了AC。先前观察到的未接受AC的患者与接受AC的患者在年龄、性别、收入、手术指数LOS、病理分期、边缘状态、区域和治疗时间段的差异在匹配后成功地在组间平衡。（表；补充材料中的eFigure1）。未接受化疗的患者中接受放射治疗的患者人数较少，这妨碍了在不丢失大量样本的情况下平衡组间。然而，鉴于局部PDAC中的放射治疗并未可靠地与生存益处相关联，我们认为这不会影响我们的结果。
在中位随访14.6个月时，倾向匹配队列的中位总生存期为15.3个月（95%CI，14.2-16.1）。与未接受AC的患者（12.8个月；95%CI，11.7-14.1；对数秩P.）相比，接受AC的中位生存期更长（17.2个月；95%CI，16.0-19.2）（图3B），并且5年总生存率也增加，接受AC和未接受化疗的患者5年总生存率分别为14.6%和11.0%（对数秩P.）。
在多变量分析中，倾向匹配队列的结果与总队列相似；接受化疗（HR，0.74；95%CI，0.67-0.83；P.）和女性与死亡风险降低相关（HR，0.85；95%CI，0.77-0.94；P.）.同样，较高的病理分期（II期：HR，1.89；95%CI，1.52-2.35；P.；III期：HR，2.65；95%CI，1.96-2.65；P.）、阳性切缘（HR，1.53；95%CI，1.36-1.73；P.）、并在非学术机构接受肿瘤治疗（社区癌症计划：HR，1.20；95%CI，1.07-1.35；P.；综合网络癌症计划：HR，1.25；95%CI，1.07-1.46；P.）与死亡风险增加相关（附录中的eTable3）。
敏感性分析
在亚组分析中也看到了类似的结果；在淋巴结阴性、边缘阴性、有临床综合症、淋巴结阳性和边缘阳性的患者队列中，接受AC与死亡风险降低和中位生存期延长相关（图4；补充中的图2-6）。生存率的对数图显示，在7个月左右，化疗和非化疗曲线收敛但不交叉，这表明7个月后，与未化疗相比，化疗的益处仍然存在，但幅度有所降低。（e图7中的补充）。化疗作为随时间变化的协变量被添加到整体多变量Cox回归中，7个月后与7个月前化疗具有不同的效果。7个月前化疗的效果使死亡风险降低了51%（HR，0.49；P.），而7个月后的效果仅使死亡风险降低了16%（HR，0.84；P=.）。
讨论
据我们所知，这是第一项在接受PDAC胰十二指肠切除术治疗后的80岁及以上患者中使用AC的全国性研究。从年到年，PDAC切除术后的患者中AC的使用增加，并且与更长的总生存期相关。这种关联在我们的倾向匹配队列和亚组分析中是一致的。这些结果表明，应进一步研究针对80岁及以上PDAC术后患者的辅助治疗方案，因为可能有一部分患者从治疗中受益。
3期临床研究发现PDAC手术切除后化疗对生存有益，辅助化疗成为PDAC切除术后的标准治疗。由于缺乏在老年人中进行的随机临床试验分组，该治疗标准尚未扩展到80岁及以上的患者，而且需要考虑这些患者预期寿命有限、他们承受治愈性治疗是否合适以及与年龄相关的化疗药效学变化导致*性增加。我们最初猜测在临床综合症队列中，会发现化疗的有害影响，以及病理晚期队列化疗延长生存最明显，这已在先前的回顾性研究中报道过。但我们发现有临床综合症的患者、病理分期晚的患者（边缘阳性，淋巴结阳性）和那些病理病理分期早（边缘阴性，淋巴结阴性）的患者中，均发现AC与延长的生存期持续相关，使我们重新思考我们是否对80岁及以上的PDAC患者具有足够的治愈意图。此外，当我们创建了一个倾向匹配的患者队列，这些患者在分期、合并症和LOS方面没有差异时，我们仍然发现AC和更长的中位生存期显著相关。
虽然我们的研究强调，在可切除PDAC的老年人中，不能因年龄本身排除考虑手术和AC的治愈目标，但仍有几个关键问题仍未得到解答。中位生存期的差异是否会带来生活质量的好处，我们如何最好地评估功能状态并将其用作治疗决策的标准？Gerstenhaber等使用单机构前瞻性胰腺癌数据库评估了70岁及以上患者胰十二指肠切除术后的生活质量，发现术后3个月和12个月的生活质量评分分别为68%和73%，并且该分数与接受腹腔镜胆囊切除术的匹配个体相当。加深我们对80岁及以上患者如何从手术中恢复的理解并结合经过验证的功能评估工具的研究是识别虚弱患者和为多模式治疗决策提供信息的关键。不幸的是，这些措施在现实世界中尚未纳入实践，也没有被纳入临床试验方案。最近的一项研究对切除PDAC的老年人进行辅助治疗的时机进行了研究，发现在手术后28至59天开始治疗时，生存率有所提高。即使在手术后超过12周开始治疗，这种生存益处仍然存在，这挑战了延迟手术恢复应该排除AC的观点。
我们的研究增加了一项研究PDAC老年人AC的工作。先前的单机构研究表明，老年人对AC的使用不足。Nagrial等研究了一组因PDAC接受手术切除的患者，发现30%的老年患者接受了辅助治疗，而未进行化疗与较差的生存率相关（中位总生存期：13.1个月vs接受治疗的患者为21.8个月）。King等发现，除了手术外，化疗导致的生存关联与年轻队列中的类似（中位总生存期：20.3个月）。最近一项比较80岁及以上患者和80岁以下成人I至III期胰腺癌治疗模式和结果的分析发现，44.5%的80岁及以上患者接受了癌症导向治疗，而年龄小于80岁的患者为78.7%（P.），并且在倾向评分匹配后，癌症导向治疗仍然与80岁及以上患者的生存率提高相关（HR，0.42；95%CI，0.41-0.43；P.）。当我们考虑到进入的时间节点时，我们整个队列中80岁及以上患者的中位生存率与类似研究中所有患者的生存率相当。我们的研究是新颖的，因为它研究了一个更大的在最近的一段时间内的国家队列——在这个队列中PDAC化疗方面取得了一些进展——并且它研究了80岁及以上的广泛患者。
局限性
我们的研究有局限性。首先，它是一项回顾性、观察性研究，存在无法测量的混杂和适应症偏倚。我们通过倾向得分分析部分解决了这个问题，但这不能完全解释未测量的混杂因素。其次，我们没有关于患者接受的特定化疗方案、他们完成预期周期的程度以及化疗相关*性作用的数据。第三，在NCDB中没有提供功能状态的衡量标准。此外，我们没有死亡原因的详细信息，也没有能力评估其他癌症特异性结局指标，例如癌症特异性死亡率、无病生存期或生活质量。观察到的生存优势可归因于选择，这似乎是合理的。然而，值得注意的是，所有参与者都被认为足够适合接受胰十二指肠切除术，并在术后90天内存活下来，这降低了先前存在的虚弱和未测量的合并症导致观察到的存活差异的可能性。
结论
在这项针对进行了胰腺癌胰十二指肠切除术治疗的80岁及以上患者的队列研究中，研究结果表明，不应单从年龄排除患者进行手术和化疗而达到治愈的目标。必须将我们的治疗模式从为少数80岁及以上以治愈为目的的模式转变为不局限于年龄、以循证证据为依据并考虑个体风险和意愿的治疗模式。
专家简介
马倩
中国科医院-温州医科大学联合培养硕士研究生
罗聪
中国科医院肝胆胰胃内科医疗组组长
浙江省生物信息学会肿瘤精准医学专委会委员
浙江省免疫学会临床免疫专委会委员
浙江省数理医学学会肿瘤支持治疗专业委员会委员
浙江省转化医学学会干细胞与再生医学分会委员
浙江省*理学会中*与救治专委会委员
美国纽约州立大学上州医科大学访问学者
主要从事肿瘤微环境基础及转化性研究，主持浙江省自然科学基金一项，参与多项国家自然科学基金及省课题；作为第一作者及通讯作者发表SCI论文20余篇
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