先证者为了找到致病原因，医院
年5月在一家体检公司查出血清铁蛋白稍高、胆红素偏高、谷丙偏高；
年5医院做了血常规相关检查、乙型肝炎两对半检测、乙肝病*（高敏）等检测，均没有异常；
年6医院检查，显示铁蛋白明显升高，符合铁过载表现；
年6医院做了相关检查，无异常；
年8月在上海一家检验所，做了HFE基因CY位点检测，结果为阴性；
年8医院检查，铁蛋白明显升高，在该院医生的推荐下做了遗传全外显子测序；
最终，菲沙医学公司使用遗传全外测序技术辅助该患者确诊为血色素沉着症4型。
临床信息
先证者，男，35岁。于年5月1日，检查显示血清铁蛋白测定（FER）增高（结果.83，范围：30-ug/L），胆红素偏高、谷丙偏高；于年5月7日，检查显示：铁蛋白（.00，范围：30-ng/mL），促红细胞生长素9.81（参考4.3-29），肝脏能谱CT报告符合肝脏铁过载表现（肝内铁蛋白含量5.6mg/ml），CT检查诊断：肝右叶小囊肿，胰腺尾部见局部强化结节样影，神经内分泌瘤？建议进一步MRI增强检查（医院影像检查，认为副脾可能）；于年8月，HFE基因CY位点检测为阴性；检查显示铁蛋白（.1,范围：23.9-.2ng/mL），血清铁40.8（参考12.5-32.2），铁宝饱和度91.5%（参考20%-50%），总铁结合力44.6（参考50-70），未饱和铁结合力3.8（22.4-57.8），转铁蛋白1.57（2.0-3.6）。
家族史：先证者之父和叔父均检查为血清铁蛋白高者，先证者之母体健。
检测结果
全外显子测序结果显示先证者携带SLC40A1基因的1个杂合致病变异c.GA（p.GlySer）（表-1），一代测序验证显示先证者父亲携带c.GA变异，而表型正常的母亲未携带该变异（图-1），符合家系共分离现象。
报告解读
血色素沉着症4型（HFE4）是一种常染色体显性遗传的铁超载疾病，由SLC40A1基因突变导致。该病临床表现具有异质性，可分为两类：一类表型以铁蛋白水平上升，转铁蛋白饱和水平降低和铁主要积累在巨噬细胞为特征；另一类表型与经典血色素沉着病相似，主要表现为转铁蛋白饱和水平高，器官实质铁过载。
先证者检测到与血色素沉着症4型相关基因SLC40A1的1个杂合致病变异c.GA（p.GlySer）。依据ACMG解读指南，该变异判定为致病(PS1_Moderate+PS4+PM2_Supporting+PP1_Strong+PP4)，证据项如下：PS1_Moderate：体外细胞实验表明该突变使铁蛋白不能与铁调素结合，导致铁蛋白功能异常；PS4：该变异在多例血色素沉着症4型患者中检测到，变异出现在患病群体中的频率显著高于对照群体；PM2_Supporting：该变异在gnomAD数据库中人群频率为0.，其中在东亚人群频率为0.；PP1_Strong：该变异在1个家系的6例患者中检出，符合家系共分离；PP4:受检者表型高度符合血色素沉着症4型。
综上所述，SLC40A1基因的杂合变异c.GA（p.GlySer）极有可能是先证者的致病原因。
讨论
该病例给予我们的启示是非HFE遗传性血色素沉着病的报道逐渐增多，而SLC40A1基因中致病位点突变的4型患者也越来越多被发现。对于肝功能长期反复异常的患者，除常见导致肝功异常的原因外，应进一步对遗传性肝病进行筛查，遗传病全外测序可以辅助诊断遗传性血色素沉着病，根据遗传病全外测序结果可以对潜在患病人群进行未出现典型症状前的早期诊断、早期治疗，从而改变疾病预后，提高患者生存质量。
结语
全外显子测序在单基因遗传病、肿瘤、复杂疾病以及群体遗传学等科研领域中已经得到了广泛的应用；在临床上，借助全外显子测序高通量、广覆盖和高准确性的特点，能够更好的辅助临床医生对疾病的诊断、干预和治疗。菲沙医学将持续致力于把先进的基因组医学技术和成果推广应用于临床，践行“以基因组医学促进人类健康的发展”的使命。
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