导读
*疸是血清中胆红素升高引起皮肤、黏膜、巩膜发*的症状和体征，多见于溶血性、肝细胞性、胆汁淤积性、先天性非溶血性*疸；肝细胞性与胆汁淤积性*疸鉴别有一定的困难，胆红素升高的类型与血清酶学改变的分析最为关键，ALT、AST反映肝细胞损害的严重程度，ALP、GGT反映胆管阻塞，但两者亦有重叠或缺乏明确界限，其他血清学试验、影像学检查、肝穿刺活组织检查有助于诊断。今天让我们跟随笔者这个反复*疸、转氨酶升高的患者一探究竟。
病例资料
患者王某，女，53岁，山西籍人，主因“肝功能异常11月余”于-03-13入院。
现病史
年4月无明显原因出现尿*、目*，在家未予重视；年5月无明显诱因出现恶心、厌油腻，医院查出肝功能异常（具体数值不详），医院消化内科行肝功能检查：TB：.2μmol/L，DB：.9μmol/L，IB：11.3μmol/L，ALT：U/L，AST：U/L，GGT：U/L；自身免疫性肝病抗体：阴性。
给予异甘草酸镁、还原型谷胱甘肽、门冬氨酸鸟氨酸治疗一周，复查肝功能示：TB：.4μmol/L，DB：.2μmol/L，ALT：U/L，AST：U/L，ALP：U/L，GGT：U/L。
医院住院治疗，住院期间检查示：抗平滑肌抗体：.95unit，抗线粒体抗体：76.80unit；AFP：32.IU/ml。腹部彩超示：肝纤维化、脾大；胰腺双肾及腹腔未见明显异常。腹部增强CT示：1.肝左叶小囊肿；2.胆囊切除术后改变；3.脾大。诊断为原发性胆汁性肝硬化，给予保肝液输注、口服胆宁片（5片，3次/天、口服）、牛磺熊去氧胆酸胶囊（mg、3次/天）治疗一月，出院时复查肝功能：TB：35μmol/L，ALT：75U/L；出院后服用肝爽颗粒、水飞蓟宾、胆宁片、牛磺熊去氧胆酸片等药物治疗。
-06-14
因“乏力、肝区不适”医院复查肝功能：TB：60.5μmol/L，DB：34.9μmol/L，ALT：U/L，AST：U/L，GGT：U/L；TBA：umol/L；为求进一步诊治，于我院住院，入院后检查结果示：病*标志物均为阴性，血常规：PLT：×10^9/L；血糖、血脂、肾功能、电解质、凝血指标：正常；腹部彩超示：胆囊切除术后，肝脾胰肾声像图未见明显异常；给予保肝治疗一周后（-06-20）复查肝功能好转：TB：43.80μmol/L，DB：31.60μmol/L，ALT：68U/L，AST：68U/L，ALP：U/L，GGT：U/L。
-06-28
治疗一周后复查肝功能指标有上升趋势：TB：45.80μmol/L，DB：36.80μmol/L，ALT：U/L，AST：U/L，ALP：U/L，GGT：U/L，结合患者的病史及辅助检查，多考虑自身免疫性肝炎，建议复查自免肝抗体、免疫球蛋白、ANA、SMA、AMA及肝活检病理检查，患者暂不考虑。鉴于肝功能指标较高，建议患者泼尼松联合硫唑嘌呤治疗，和患者沟通后，患者因担心硫唑嘌呤副作用拒绝使用，同意单用泼尼松治疗，根据《自身免疫性肝炎诊断和治疗共识》给予泼尼松片（强的松30mg/天）、雷贝拉唑钠肠溶片（10mg/天）、维生素D3片（mg、1次/天）服用观察。
-07-08
服药10天后复查肝功能明显好转：TB：26.90μmol/L，DB：16.60μmol/L，ALT：U/L，AST：93U/L，ALP：U/L，GGT：U/L；评估应答良好，建议联合硫唑嘌呤治疗，以更好的改善血清生化指标，并减轻糖皮质药物的相关副作用，患者及家属仍不同意联合硫唑嘌呤。
-07-10
患者感胃区不适，查胃镜示：胃多发溃疡A1期，给予埃索美拉唑（耐信40mg，12小时一次），并调整强的松为20mg/天服用观察，并补充钙质、牛奶，预防骨质疏松，随后患者出院，出院后服用强的松20mg/天、埃索美拉唑（耐信40mg，12小时一次）。
-07-17
复查肝功能：TB：22.10μmol/L，DB：12.80μmol/L，ALT：U/L，AST：86U/L，ALP：U/L，GGT：U/L；血常规：PLT：×10^9/L；此后肝功能呈好转趋势，但仍未恢复正常；年8月调整强的松为10mg维持。
-09-24
复查肝功能示：AST：45U/L，GGT：U/L，随后因服药后恶心、呕吐，单用强的松10mg维持。
-12-20
复查肝功能示：TB：12μmol/L，ALT：99U/L，AST：77U/L，ALP：U/L，GGT：U/L；血常规：正常；建议联合硫唑嘌呤，因担心其副作用仍未联合。
-01-15
再次于我院住院，入院后检查结果示：肝功能：TB：20.10μmol/L，ALT：U/L，AST：99.3U/L，ALP：U/L，GGT：.1U/L；血常规、血糖、凝血指标：正常；AFP：未见异常；腹部彩超：胆囊切除术后，肝脾胰肾声像图未见明显异常；给予甲泼尼龙片（32mg/天）、PPI、钙剂。
-01-25
治疗1周后复查：肝功能：TB：13μmol/L，ALT：82U/L，AST：44U/L，ALP：U/L，GGT：U/L；胃镜：霉菌性食管炎，胃多发息肉（病理回报增生性息肉）；鉴于患者胃镜的表现建议患者联合硫唑嘌呤治疗，逐渐减少糖皮质激素用量，预防副作用的发生，患者同意，给予硫唑嘌呤片25mg/天、甲泼尼龙片每天递减1mg。
-01-30
5天后复查：肝功能：ALT：79U/L，AST：43U/L，ALP：U/L，GGT：U/L；血常规：WBC：11.96×10^9/L；患者出院；出院后至-03-09甲泼尼龙片减至8mg/天，硫唑嘌呤片50mg/天，复查肝功能：ALP：正常，GGT：/L，白细胞：9.99×10^9/L，血小板正常；入院前近1周诉感乏力、肝区不适，并感面部浮肿、体重增加。
既往史
30年前曾有“*疸型肝炎”病史，输液治疗（具体用药不详）20天好转；12年前因胆结石行腹腔镜胆囊切除术；5年前因子宫肌瘤行子宫、卵巢切除术，术前因贫血曾输血（血制品种类及量不详），术后曾服用雌激素半年，并出现左下肢肿胀。2年前因面部皮肤晒后出现红肿、医院，服用该院研制的“表皮因子修复胶囊”等两种药物治疗2月。否认高血压、心脏病、糖尿病病史，否认外伤史，否认中*史。
体格检查
腹型肥胖，未见向心性肥胖，全身皮肤无*染，未见蜘蛛痣及肝掌。全身浅表淋巴结未触及。巩膜无*染，颜面部及双侧眼睑浮肿，双侧甲状腺未触及肿大。双肺呼吸音清，未闻及干、湿啰音。心率74次/分，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹部膨隆，无局限性隆起，无静脉曲张及胃肠蠕动波，可见手术瘢痕。上腹部压痛（+），反跳痛（-），Murphy征（-），腹部未触及肿块。肝、脾肋下触诊不满意。液波震颤（-）。移动性浊音（-），肝区叩击痛（+）。肠鸣音约5次／分。双下肢凹陷性水肿（-）。
辅助检查
-03-13
与患者及家属沟通行肝活检病理检医院，病理检查如下：
-03-23
和患者沟通行MRCP检查大胆管，排除硬化性胆管炎，MRCP检查结果如下：
诊断
原发性硬化性胆管炎脂肪肝胆囊摘除术后子宫卵巢切除术后
治疗方案
甲泼尼龙片10mg/天、硫唑嘌呤片50mg/天、维生素D3片mg/天；住院5天后出院。出院后坚持服用上述药物治疗，门诊复查胆红素恢复正常，ALT、AST逐渐恢复正常，ALP、GGT稍高于正常水平。
讨论
原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种病因不明的慢性进展性的胆汁淤积性肝病，病变以胆管弥漫性的炎症和纤维化为特征，引起肝内外胆管多灶性狭窄。PSC发病隐匿，好发于男性，发病机制涉及自身免疫反应，与遗传易感性、肠道淋巴细胞归巢假说、肠漏假说、胆汁酸-微生物相互作用等因素有关；以慢性胆汁淤积（GGT、ALP升高）、胆管弥漫性炎性浸润、纤维化、阶段性狭窄为主要特征；可检测出多种自身抗体：ANA、pANCA、SMA、抗磷脂抗体、抗内皮细胞抗体等，但均缺乏特异性；影像学特征为肝内外胆管呈枯树枝样改变；常合并溃疡性结肠炎；组织学特征：中等或大胆管周围呈洋葱皮样的管周纤维化；胆管上皮变性、萎缩、消失，被透明的疤痕组织取代；小叶间胆管数目减少；30-80%的患者合并炎症性肠病（IBD），以溃疡性结肠炎（UC）多见；进行性的胆管梗阻和胆道炎症可以导致肝硬化、肝衰竭，最终需要进行肝移植。
此外，PSC患者胆管和结直肠恶性肿瘤发病率较普通人群明显升高，3.3%-36.4%的PSC可发展为胆管癌。
目前尚无有效的PSC治疗用药，熊去氧胆酸（10-15mg/kg）有助于改善PSC患者的肝脏生化指标，但在改善肝脏组织学及预后方面缺乏证据。另外，各指南均不建议使用糖皮质激素、免疫抑制剂治疗经典PSC，但对于合并AIH或IgG4相关硬化性胆管炎特征的患者，可考虑使用。PSC患者的显性狭窄可行内镜治疗改善狭窄状态和预后。终末期肝病、病情反复发作的患者，是肝移植的适应证，接受肝移植的PSC患者预后较好。
该病例特点：入院30年前有*疸型肝炎病史；入院12年前因胆结石行腹腔镜胆囊摘除术；入院5年前因子宫肌瘤行子宫、卵巢切除术，术前因贫血曾输血（血制品种类及量不详），术后曾服用雌激素半年，随后出现左下肢肿胀；入院2年前因面部皮肤晒后出现红肿、医院，服用该院研制的“表皮因子修复胶囊”等两种药物治疗2月。
病例启示
结合该患者的病史及辅助检查，年4月发病时以总胆红素及GGT升高为主，ALP升高不明显，符合自身免疫性肝炎的特征，使用糖皮质激素治疗后肝功能好转，停药后指标反弹，再次使用糖皮质激素后指标呈好转，联合硫唑嘌呤，肝功能指标呈持续好转趋势。
PSC病理特点：胆管周围洋葱皮样纤维化。
AIH病理特点：以界面型肝炎、淋巴-浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花环排列、淋巴细胞传入为特点。
DILI病理特点：以炎性细胞浸润、凋亡小体、界面炎、肝细胞点状坏死、肝细胞水样变性为特点，与AIH共同特点有界面炎、门管炎和局灶坏死。
DILI与AIH的关系：1.DILI表现类似AIH；2.AIH发病过程合并药物使用史；3.DILI引发AIH，较难鉴别，临床上可以行新型标志物：如线粒体损伤、肝组织CD8+T细胞、miR-22等检测，这些标志物有利于鉴别诊断，提高诊断率。
该患者肝活检病理检查提示PSC，建议查大胆管，但MRCP不支持，是否与穿刺前已经使用激素、免疫抑制剂有关？或者此患者为小胆管型PSC重叠AIH？结合PSC可合并炎症性肠病的疾病特点，可考虑行肠镜检查。另外，有合并IgG4相关性胆管炎的可能，可行IgG4检查。病理考虑PSC后可加用足量牛磺熊去氧胆酸治疗；病理考虑脂肪肝，可加用多烯磷脂酰胆碱等治疗，观察疗效。
任何疾病的诊治，都不会一蹴而就，总会在兜兜转转、经历各种曲折，甚至多年后随着诊疗水平的不断提高和创新，方能识得庐山真面目。
随访
患者目前精神、饮食、睡眠正常，大、小便正常，年4月至年3月口服硫唑嘌呤（50mg/天）、泼尼松片减至1/4片，此后停用泼尼松片，减少硫唑嘌呤至25mg口服后逐渐停药，目前已完全停药1年，自觉无不适。建议患者行自身免疫性肝病抗体、免疫球蛋白、AMA、ANA、SMA、肠镜、IgG4、基因检测等检查，患者因在外地未能检查。嘱其定期复查、不适随诊，继续随访观察。
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1.王略韩英原发性硬化性胆管炎诊治进展中国医学前沿杂志.,12（2）：7-12
2.许雅娜韩子岩自身免疫性肝炎-原发性胆汁性胆管炎重叠综合征的诊治进展医学综述，25（20）：4-7
3.*凡小丽杨丽临床肝胆病杂志，36（4）：-
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