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张亮李名浩汪次奎肖桥庞颖贤刘龙飞
作者单位
医院泌尿外科，长沙
引用本刊
张亮，李名浩，汪次奎，等.保留皮质的肾上腺切除术治疗双侧嗜铬细胞瘤的临床疗效[J].中华泌尿外科杂志，，42（8）：-.
DOI:10./cma.j.cn--.
摘要目的
探讨保留皮质的肾上腺切除术（CSA）治疗双侧嗜铬细胞瘤的疗效和安全性。
方法
回顾性分析年1月至年12月医院收治的20例双侧嗜铬细胞瘤患者的临床资料，男、女各10例。平均发病年龄32.5（8～51）岁。3例有嗜铬细胞瘤家族史。双侧同步发病、异时发病患者分别为14例、6例。20例术前尿香草扁桃酸（VMA）平均值为（.4±60.0）μmol/24h。术前增强CT检查示肾上腺区不均匀强化的软组织肿块，肿块内部呈低密度坏死灶，考虑嗜铬细胞瘤。20例均全麻下行CSA。14例双侧同步发病者中，9例行同期手术，5例行分期手术；6例异时发病者均先后切除双侧肿瘤。腹腔镜手术18例，开放手术2例。经腹或腹膜后途径，打开肾上极周围脂肪囊，游离肾上极内侧缘，显露肾上腺及肿瘤，完整切除肿瘤及包膜，保证肾上腺组织距肿瘤切缘3～5mm，保留的皮质大小至少为同侧肾上腺的1/3。术中尽量保留肾上腺中央静脉，减少对肾上腺血管床的破坏。记录手术相关数据、术中监护记录、术后相关并发症及远期随访结果。
结果
本组20例手术均顺利完成，术中无肿瘤破裂。同期手术和分期手术的手术时间分别为（.3±61.0）min和（.9±60.3）min，术后入住ICU例数分别为7例和2例，差异均有统计学意义（P＜0.05）；术中出血量分别为（.6±.7）ml和（.8±.7）ml，输血例数分别为5例和2例，术后平均住院时间分别为（7.4±2.0）d和（7.8±3.3）d，差异均无统计学意义（P＞0.05）。20例术后口服糖皮质激素（泼尼松5mg，每12小时1次），无明显肾上腺皮质功能低下表现及艾迪生病危象，于术后2周至1个月逐步停用激素。平均随访5.4（1.0～16.0）年，3例复发，无转移病例。术后对10例进行基因检测，7例携带嗜铬细胞瘤RET、VHL致病基因突变（RET2例，VHL5例）。
结论
CSA治疗双侧嗜铬细胞瘤尽管具有一定的复发风险，但避免了激素替代且不会增加转移与死亡风险，可在遗传性嗜铬细胞瘤尤其是双侧嗜铬细胞瘤的治疗中探索应用。
双侧嗜铬细胞瘤（bilateralpheochromocytoma，BP）临床罕见，与遗传密切相关，其临床诊治具有挑战性。BP的传统治疗方式为双侧肾上腺切除术，患者需终身激素替代治疗，并发症多、生活质量差。保留皮质的肾上腺切除术（cortical-sparingadrenalectomy，CSA）尽管克服了上述问题，但是残余肾上腺存在肿瘤复发的可能性［1］。BP具有独特的遗传特点，多发生于RET、VHL等基因突变携带者，具有相对较低的复发及转移风险［2］。目前对BP是否行CSA的争议，聚焦于肿瘤复发转移和肾上腺皮质功能不全这些矛盾点。本研究回顾性分析医院年1月至年12月采用CSA治疗的20例BP患者的临床资料，同时结合基因检测技术分析BP的遗传特点，探讨BP的手术治疗策略。
对象与方法一、一般资料
本组20例，男、女各10例。平均发病年龄32.5（8～51）岁。首诊表现为头痛、心悸或多汗等相关症状9例，因高血压就诊6例（血压波动范围：～/76～mmHg，1mmHg=0.kPa），体检发现5例。2例既往确诊甲状腺髓样癌，1例既往诊断肝肿瘤及肝囊肿，1例既往诊断视网膜血管母细胞瘤。3例有嗜铬细胞瘤家族史。20例术前尿香草扁桃酸（vanilmandelicacid，VMA）平均值为（.4±60.0）μmol/24h（正常值：10～35μmol／24h）。术前增强CT检查示肾上腺区不均匀强化的软组织肿块，肿块内部呈低密度坏死灶，考虑嗜铬细胞瘤（图1）；1例经CT检查发现合并左肾肿瘤（同期术后经病理确诊为肾透明细胞癌），1例CT检查发现胰腺肿瘤、胰腺囊肿及肾囊肿。双侧同步发病、异时发病分别为14例、6例。双侧同步发病组和异时发病组的性别（男/女：7/7例与3/3例）、发病年龄［（29.1±11.8）岁与（31.3±7.4）岁］、肿瘤大小［左侧（4.0±2.0）cm与（4.9±2.2）cm；右侧（4.0±2.3）cm与（3.5±2.1）cm］、术前尿VMA［（.7±61.5）μmol/24h与（79.4±52.3）μmol/24h］差异均无统计学意义（P＞0.05）。
二、围术期处理及手术方法
20例术前诊断为嗜铬细胞瘤，行扩容治疗。术前使用哌唑嗪≥2周，从0.5mg每8小时1次逐渐加量，监测患者血压、心率，必要时辅助使用钙通道阻滞剂或β受体阻滞剂控制血压、心率。控制血压稳定在/80mmHg左右，心率80～90次/分。
全麻，常规行颈内静脉和桡动脉穿刺置管，监测中心静脉压及桡动脉压。患者取平卧或侧卧位。行腹腔镜肾上腺切除术，经腹腔或腹膜后途径，打开肾上极周围脂肪囊，游离肾上极内侧缘，显露肾上腺区域，分离找到肾上腺及肿瘤，尽量减少对肾上腺的解剖性分离，完整切除肿瘤及包膜，保证肾上腺组织距肿瘤切缘3～5mm，皮质至少保留同侧肾上腺组织大小的1/3。术中尽量保留肾上腺中央静脉，减少对肾上腺血管床的破坏。14例双侧同步发病患者中，9例行同期切除，其中1例双侧肿瘤合并左肾肿瘤患者行右侧腹腔镜联合左侧开放手术，其余8例均行腹腔镜手术；分期切除5例，术后3个月再次评估后行对侧手术；6例异时发病患者先后切除双侧肿瘤，分期手术患者分别记录单次手术时间和出血量。所有患者术中静脉滴注氢化可的松注射液（mg），术后住院期间每日8∶00时和16∶00时各静脉滴注mg、50mg氢化可的松注射液，出院后予激素口服（泼尼松5mg每12小时1次），根据生命体征和临床表现逐渐减量至停药。
三、基因检测
术后对10例保存有外周血及肿瘤组织的患者进行基因检测。
测序原则：BP常有遗传综合征表现，可伴随嗜铬细胞瘤外的相关疾病，如血管母细胞瘤、甲状腺髓样癌等。术后分别对2例临床诊断为多发性内分泌肿瘤2型（multipleendocrineneoplasiatype2，MEN2）、4例诊断为希佩尔-林道综合征（vonHippel-Lindau，VHL）或具备相应家族史的患者检测RET、VHL基因，提取外周血及肿瘤组织DNA，经聚合酶链式反应扩增后行RET或VHLSanger测序。无显著临床表型及家族史者行全外显子组测序（wholeexomesequencing，WES），测序深度为X。Sanger测序和WES由华大基因完成。
遗传综合征诊断标准：除嗜铬细胞瘤外伴随中枢神经系统血管母细胞瘤（小脑、脊髓、脑干）、视网膜血管母细胞瘤、肾透明细胞癌/肾囊肿、胰腺神经内分泌肿瘤和浆液性囊腺瘤等诊断为VHL［3-4］。除嗜铬细胞瘤外伴随甲状腺髓样癌、原发性甲状旁腺功能亢进等诊断为MEN2［3］。
四、统计学方法
采用SPSS22.0统计软件处理数据。计量资料采用Mean±SD表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料采用例或（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。
结果本组20例CSA均顺利完成，无围术期死亡及肿瘤破裂（图2）。同期手术和分期手术的手术时间分别为（.3±61.0）min和（.9±60.3）min，术后入住ICU例数分别为7例和2例，差异均有统计学意义（P＜0.05）。同期手术和分期手术的术中出血量分别为（.6±.7）ml和（.8±.7）ml，输血例数分别为5例和2例，术后平均住院时间分别为（7.4±2.0）d和（7.8±3.3）d，差异均无统计学意义（P＞0.05）。20例术后口服糖皮质激素（泼尼松5mg，每12小时1次），无明显肾上腺皮质功能低下表现及艾迪生病危象，于术后2周至1个月停用激素。术后复查CT，可见保留的肾上腺组织（图3）。10例基因检测结果见表1，7例携带致病基因突变，包括RET突变2例，VHL突变5例（图4）。初次术后平均随访5.4（1.0～16.0）年，3例复发，分别为初次术后第3、6、7年复发，未出现远处转移。
讨论BP是临床罕见疾病，仅占嗜铬细胞瘤的10%～20%［5］，常与RET、VHL等致病基因突变相关，相应表现为遗传综合征MEN2、VHL的组成部分［2］，可同步或异时发病［5］。双侧发病患者的临床症状及合并症较单侧发病者更重［5］，及时手术切除肿瘤是BP治疗的关键环节，然而国内外指南或专家共识［3，6］对BP手术方案暂未形成一致共识，主要是对CSA治疗BP的疗效以及同期或分期手术仍有争议，本研究对此进行探讨。
CSA保留肾上腺皮质功能的疗效突出。相关研究结果表明，通常需保留1/4～1/3的肾上腺以保证正常皮质功能［1］，也有报道称保留15%的肾上腺组织可满足正常皮质功能［7］，CSA术后皮质功能正常率约为90%［6，8-9］。本研究未测量实际保留的肾上腺组织大小，术中尽量保留肾上腺中央静脉及正常肾上腺组织，长期随访发现20例均保留了肾上腺皮质功能，避免了终生激素替代治疗，未发生艾迪生病危象及死亡。
较低的复发转移风险是行CSA的前提。研究结果表明，BP和MEN2、VHL等临床综合征密切相关，其致病基因（RET、VHL）携带者具有较低的转移潜能［1］，而SDHB、TMEM及FH等致病基因突变携带者被认为存在较高的复发、肾上腺外转移的风险［10］。Castinetti等［1］认为BP的总体复发率为0～21%。本研究行基因检测的10例中，3例术后复发，总体复发率为15%（3/20），与已有报道相符；复发间隔时间分别为该侧术后3、6、7年，说明此类患者术后需进行长期随访，警惕复发的可能。本研究3例复发患者包括RET、VHL致病基因突变各1例，病例数不足、随访时间有限限制了基因型和复发表型的关联性研究。但有学者提出，肿瘤复发很可能是由于遗传易感性而形成的新肿瘤，而不是原肿瘤不完全切除后的复发［11］。
同步BP行同期手术可获得理想效果，分期手术则更加微创。同步BP行同期手术对麻醉、重症监护等要求较高，手术时间及术后ICU入住率与分期手术相比差异有统计学意义，同期手术的手术时间更长，ICU入住率更高。本研究对BP同期切除优先行腹腔镜术式，需术中变动体位，这是影响手术时间的因素之一；分期手术则仅计算单次手术时长。本研究中，同期手术均顺利完成，无围术期死亡及肾上腺危象，但手术时间长、出血量相对较多，这可能是导致患者术后需入住ICU的因素之一。国内有研究比较BP同期及分期手术的优缺点，认为分期手术在手术时间、术中大幅度血压波动、术中出血量、暂时性肾上腺皮质功能不全发生率等方面更占优势［12］，本研究结果与其相符。
遗传可能性大、合并症多样使BP的诊治更具复杂性。研究结果显示，BP种系遗传概率很高，约50%存在VHL/RET基因突变［13］。本研究中，3例有明确家族史，7例基因检测到可遗传变异，主要为VHL、RET基因。BP常作为VHL、MEN2等临床综合征的组成部分，如本研究中BP合并左肾透明细胞癌属于VHL综合征、BP合并甲状腺髓样癌属于MEN2［14］，综合征内疾病多样、发病顺序不一给临床医生带来漏诊、误诊的难题，基因检测将有助提高疾病的诊疗水平。
结合遗传学成果合理运用CSA是精准医疗时代的新要求。携带RET、VHL等基因突变的嗜铬细胞瘤患者双侧肿瘤发病率高、复发及转移潜能较低，而SDHB基因突变携带者转移潜能更高［15-16］，这对手术策略的制订意义重大。我们建议：①对遗传性同步BP行CSA；②对检测到VHL、RET等致病基因突变的单侧嗜铬细胞瘤患者可行CSA；③对携带SDHB基因的单/双侧嗜铬细胞瘤患者行双侧肾上腺切除。此外，肿瘤直径、肿瘤与肾上腺解剖关系、左右侧别等是影响CSA实施的因素。肿瘤越大，保留皮质的可能性越低［1］；位于肾上腺边缘的肿瘤易于保留皮质；右侧肾上腺中央静脉较短且直接汇入下腔静脉，保留肾上腺皮质功能难度更大。
CSA治疗BP尽管具有一定的复发风险，但避免了激素替代且不会增加转移与死亡风险，推荐用于治疗遗传性嗜铬细胞瘤尤其是BP。
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