文章来源
中华肝脏病杂志，.29（8）：-
作者：秦利霞徐京杭赵新颜王可邱建星于岩岩
DOI:10./cma.j.cn--
病例摘要
原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种慢性、进行性、胆汁淤积性自身免疫性肝病，其特征是肝内胆管破坏，门静脉炎症以及进展为肝硬化和肝功能衰竭。通过1例原发性胆汁性胆管炎I期合并门静脉高压的临床表现，生物化学检验、影像学及病理检查对该病作出诊断分析，结合肝功能及全身情况对疾病发展作出预估，为临床非肝硬化门静脉高压的诊治提供参考。
正文
原发性胆汁性肝硬化（primarybiliarycirrhosis，PBC），现已更名为原发性胆汁性胆管炎（primarybiliarycholangitis，PBC），是一种以肝内胆管进行性、非化脓性破坏为主的自身免疫性肝病，女性多见。临床上以*疸和皮肤瘙痒为主要症状，实验室检查以碱性磷酸酶（alkalinephosphatase，ALP）、γ-谷氨酰转移酶（γ-glutamy1transpeptidase，GGT）明显升高，抗线粒体抗体（anti-mitochondrialantibody，AMA）和/或AMAM2亚型阳性，尤其是M2亚型抗体阳性为主要特征[1]。病理学分期表现为进行性、非化脓性、破坏性小胆管炎，伴汇管区和汇管区周围炎症及肝纤维化，最终导致肝硬化[2]。通常认为门静脉高压表现是PBC晚期的重要并发症，食管静脉曲张和腹水是导致PBC患者死亡的重要风险因子。然而，有研究结果显示，在疾病发展的早期也可出现门静脉高压的表现，即病理上还没有形成肝硬化时就可以出现[3-4]。近期我科收治1例病理确诊为早期PBC却合并门静脉高压的病例，是PBC合并非肝硬化门静脉高压的例证。
一、临床资料
1．病例资料：
患者女性，69岁，因"发现肝生物化学指标异常22个月，口干10个月"主诉入院。患者自诉22个月前体检发现肝生物化学指标异常，以ALP、GGT升高为主，未行诊治，11个月前无明显诱因感上腹部饱胀不适，伴食欲减退、口干，医院治疗，具体诊断及治疗经过不详。5个医院，查肝脏生物化学指标：丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、ALP、GGT较前升高，白蛋白降低，直接胆红素升高；免疫球蛋白（Ig）M升高；干燥4项抗线粒体抗体IgGM.42RU/ml，其他未见异常；自身抗体∶抗核抗体+1∶，AMA+M21∶；乙型肝炎病*血清学标志物、丙型肝炎抗体未见异常；甲状腺功能、肿瘤标志物甲胎蛋白等、铜蓝蛋白未见异常。腹部超声结果显示肝脏弥漫性病变，胆囊壁不光滑，胆囊壁息肉样病变，胆总管增宽，脾大，左肾囊肿。胸腹盆增强X线计算机断层摄影术（CT）结果显示肝硬化，脾大，门静脉高压，食管胃底静脉曲张，胆囊壁水肿，腹盆腔少量积液，部分空肠迂曲扩张，胆囊结石，左肾下极囊肿（Bosniak1级），双肾盂增宽，结肠多发憩室，双肺慢性支气管炎合并少许渗出，双肺陈旧病变，左下肺间质性改变，双肺散在小结节，纵膈多发淋巴结，部分密度增高并钙化，左侧胸膜局部增厚。腮腺、唾液腺超声结果显示双侧腮腺、颌下腺弥漫性病变，左侧颈部V区多发肿大淋巴结。电子胃镜检查结果提示轻度食管静脉曲张，慢性胃炎。电子结肠镜检查发现结肠多发息肉行结肠息肉高频电切除术，病理结果显示管状腺瘤及绒毛状腺瘤。肝穿刺活组织检查病理诊断结果显示PBCⅠ期。病理特点结果显示非化脓性破坏性胆管炎，少数小胆管消失，继发性铜沉积，符合PBC早期的病理改变。诊断为PBC，干燥综合征不除外，给予熊去氧胆酸（mg，3次/d）及羟氯喹（2片，2次/d）治疗。现为进一步诊治，来我院就诊。既往9年前双眼白内障术；发现甲状腺结节2年；颈动脉粥样硬化斑块形成1年；高血脂病史2年；2年前左小腿骨折行石膏固定，三七伤药片治疗。
2．查体：
慢性病容，面色晦暗，全身皮肤可见色素沉着，未见*染、蜘蛛痣、肝掌；心肺查体未见阳性体征。腹略膨隆，无腹壁静脉曲张，无胃肠型及蠕动波，无压痛、反跳痛及肌紧张，Murphy征（-），肝脾肋下未及，肝区肾区无叩痛，腹部叩诊鼓音，移动性浊音可疑（+）。双下肢无水肿。
3．辅助检查：
血常规：白细胞4.85×10?/L，红细胞计数3.51×1012/L，血红蛋白g/L，血小板计数×10?/L。肝脏生物化学指标：丙氨酸转氨酶51U/L，天冬氨酸转氨酶53U/L，白蛋白33.2g/L，总胆红素29μmol/L，直接胆红素9.6μmol/L，ALP.0U/L，GGT77U/L，总胆汁酸19.8μmol/L。血脂：总胆固醇6.21mmol/L，甘油三酯1.40mmol/L。凝血功能：凝血酶原时间13.8s，凝血酶原活动度75%，国际标准化比值1.19。免疫球蛋白：IgM1.88g/L，IgA3.45g/L，IgG13.6g/L。自身抗体谱：抗核抗体阳性（1∶），AMAIgG阳性（1∶），抗sp抗体阳性65，抗平滑肌抗体、抗着丝点抗体、抗肝肾平滑肌抗体、抗gp、AMA-M2、抗肝肾微粒体抗体1、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体、抗肝细胞溶质抗原I型抗体未见异常。IgG4亚类（-）。甲状腺功能（-）。血清离子：钙2.26mmol/L，磷1.28mmol/L；24h尿钙定量10.26mmol/24h；骨代谢：25-OH-维生素D65.87nmol/L；全段甲状旁腺素28.99pg/ml。大便常规（-）。尿常规：尿胆原++。胸片：双肺心膈未见明显异常。肝弹性：CAPdB/m，E6.8kPa。腹部磁共振成像（MRI）：肝S5异常信号，考虑血肿可能；肝硬化，脾大，门静脉高压；胆囊结石，胆囊炎；左肾复杂囊肿可能大；腹腔积液。腹部CT：肝S5、S6实质内低密度灶，结合上腹MR增强，考虑为慢性血肿可能大，不除外伴感染可能，范围较前未见明显变化；肝硬化，脾大可能大；腹腔积液，腹腔肠系膜多发渗出，腹部皮下软组织水肿；双肾多发囊肿，左肾中部高密度囊肿；结肠多发小憩室。骨密度：脊柱T-2.7，Z-0.6，骨质疏松；髋关节T-2.8，Z-0.3，骨质减少。
4．诊治过程：
考虑患者PBCⅠ期；门静脉高压；食管胃底静脉曲张；脾大；腹水；干燥综合征可能性大；骨质疏松。给予熊去氧胆酸胶囊、扶正化淤胶囊、硫酸羟氯喹片、白芍总苷胶囊对因治疗，给予呋塞米、骨化三醇对症治疗，出院前复查肝生物化学指标：丙氨酸转氨酶18U/L，天冬氨酸转氨酶22U/L，白蛋白39.6g/L，总胆红素24μmol/L，直接胆红素7.13μmol/L，ALPU/L，GGT41U/L。凝血功能：PTA%。9个月后通过随访得知，患者目前血常规三系未见异常。肝生物化学指标：丙氨酸转氨酶27U/L，天冬氨酸转氨酶32U/L，白蛋白42.3g/L，总胆红素27μmol/L，直接胆红素17.5μmol/L，ALPU/L，GGT74U/L。IgM1.46g/L，IgA2.74g/L，IgG12.3g/L。腹部超声结果显示肝硬化早期，腹水少量，其他同前。考虑病情控制尚可。
二、讨论
患者老年女性，主要表现为上腹部不适、乏力、口干、眼干等，慢性病容，面色晦暗，全身皮肤可见色素沉着。实验室检查主要表现为转氨酶、胆管酶升高为主、抗核抗体、AMA阳性，抗SP抗体阳性。肝弹性：CAPdB/m，E6.8kPa。肝穿刺活组织检查病理诊断结果显示PBCⅠ期，未见肝硬化表现。根据欧洲肝病学会胆汁淤积性肝病诊疗指南[5]和我国原发性胆汁性肝硬化（又名原发性胆汁性胆管炎）诊断和治疗共识（）[6]，考虑患者PBCⅠ期诊断明确。患者移动性浊音可疑（+），电子胃镜检查结果提示轻度食管静脉曲张，CT和MRI检查结果均显示脾大，门静脉高压，食管胃底静脉曲张，腹盆腔少量积液。故患者具有典型门静脉高压临床体征。这与既往报道相符。Ali等[4]发现在早期PBC患者中有6%的人伴有食管静脉曲张。孙颖等[7]发现，在早期PBC患者中，有7.7%出现腹水及食管或胃底静脉曲张。该特点属于PBC的疾病特异性。但以上研究并未详细分析其他可能导致门静脉高压的原因。本病例是早期PBC发生门静脉高压的较好例证，并对非肝硬化门静脉高压进行了详细的分析。
对于门静脉高压的患者需要结合患者的病史、体征、辅助检查等资料进行综合分析，尽快明确门静脉高压的原因、程度，才能确定最合理的治疗计划。门静脉高压多由各种原因的肝硬化引起，常见病因包括病*性肝炎、自身免疫性肝炎、药物性肝损伤等，患者既往无病*性肝炎病史，多次查嗜肝相关病*均未见异常，故病*性肝炎可除外。虽然该患者多次查自身免疫抗体结果显示抗核抗体阳性，但根据自身免疫性肝炎评分系统[8]，该患者评分为4分（抗核抗体滴度大于1∶80计2分，除外病*性肝炎计2分，合计4分），且肝穿刺病理结果未提示，故可排除该可能性。患者有三七伤药片用药史，不除外药物性肝损伤可能，但肝穿刺病理检查不支持，故考虑该可能性小。部分继发于门静脉主干、脾静脉或肝静脉阻塞等非肝硬化性病因所致。非肝硬化门静脉高压症的病因广泛（表1），目前对该疾病应用广泛的分类主要是依据血流阻塞位置，分为肝前性、肝性和肝后性，其中肝内又进一步分为窦前性、窦周性、窦后性。
肝前性门静脉高压症的病因分为门静脉或脾静脉血栓形成、内脏动静脉瘘及脾肿大（如淋巴瘤或戈谢病所致）。门静脉血栓的发病机制可能涉及多种原因，局部危险因素（70%）包括继发于腹部的恶性肿瘤、手术或者创伤、感染等，全身性危险因素（30%）包括骨髓增生性疾病、蛋白C缺乏症、V因子leiden突变、凝血酶突变。较常见的肝外门静脉阻塞是一种原发性血管疾病，表现为慢性门静脉血栓形成[9]。另外比较罕见的是左侧门静脉高压症，为胰腺炎或者肿瘤引起脾静脉血栓形成，从而导致脾大和胃静脉曲张[10]。结合该患者的影像学检查结果未见门静脉、脾静脉血栓形成，可除外该可能性。此外，肝前性门静脉高压比较少见的病因如肝动脉-门静脉瘘，由于先天性、创伤性（包括肝脏穿刺）或临近恶性肿瘤等因素[11]，导致肝内或肝外肝动脉-门静脉瘘的形成。瘘管及动静脉之间压力差的存在，使门静脉血流量明显增加，门静脉根部增厚并伴有轻度纤维化和淋巴细胞浸润。结合本例患者，该患者肝脏穿刺后有血肿形成，需考虑该可能性，但患者MRI及CT结果未见动静脉瘘形成，故可排除该可能性。
窦前性非肝硬化门静脉高压症的常见原因分为：由于发育异常所致，如成人多囊肝、先天性肝纤维化、动静脉瘘；胆道疾病如胆汁性肝硬化、自身免疫性胆道病变、原发性硬化性胆管炎、氯乙烯引起的中*性胆道损伤；由淋巴瘤、上皮样血管内皮瘤、上皮恶性肿瘤等所致肝内门静脉瘤栓；由血吸虫病、矿物油性肉芽肿、结节病等所致的肝脏肉芽肿性病变；还包括特发性非肝硬化性门静脉高压。根据患者检验和影像学检查及肝穿刺病理结果，考虑为胆汁性胆管炎所致门静脉高压明确。窦周性非肝硬化门静脉高压症的常见原因分为：可能为代谢性（如非酒精性脂肪性肝病、戈谢病、Zellweger综合征）、炎症性（病*性肝炎、慢性Q热、既往巨细胞病*感染、血吸虫病），或由药物或*物引发[如胺碘酮、甲氨蝶玲、酒精（乙醇）、氯乙烯、铜]的狄氏腔纤维化；狄氏腔有淀粉样蛋白或轻链沉积；早期酒精性肝病中肝窦内皮细胞去窗孔化；急性肝损伤时肝窦破坏或塌陷；肥大细胞增生症、戈谢病和原因不明性髓样化生等浸润性疾病；以及肝窦被显著肥大的肝细胞（可见于小泡型脂肪变性）压迫。该患者无相关代谢、炎症、药物或*物等诱发因素，且窦周性梗阻引起的非肝硬化门静脉高压症即为肝窦阻塞综合征。影像学主要特征是肝脏体积增大、肝脏不均匀增强、肝静脉血流减少[12]。根据患者影像学检查及病理活组织检查可见肝血窦无明显异常，故可排除该可能性。窦后性非肝硬化门静脉高压症的常见原因分为：肝窦阻塞综合征（肝小静脉闭塞病）；巴德-吉利亚综合征；肝静脉硬化（如由酒精性肝病、慢性放射性损伤、维生素A过多症导致）；原发性血管恶性肿瘤（如上皮样血管内皮瘤、血管肉瘤）；肉芽肿性静脉炎，如结节病、鸟分枝杆菌或细胞内分枝杆菌；脂肪肉芽肿（如矿物油性肉芽肿）等。典型疾病是布加综合征，是指从小肝静脉到腔静脉交界处的任何水平的肝静脉流出道梗阻引起的临床表现。病理学特点是肝窦扩张、淤血，中央静脉周围肝细胞缺失和纤维化。该患者无相关病因，且临床表现和影像学不支持，可排除肝窦阻塞综合征和布加综合征。
肝后性非肝硬化门静脉高压症原因是肝脏外流出道压力高，包括肝静脉或下腔静脉阻塞（如巴德-吉利亚综合征）、心脏病（如缩窄性心包炎和限制型心肌病）等，这些患者很少发生食管静脉曲张[13]。结合患者心脏体检及体征，可排除该可能性。综上所述，结合本例患者，非肝硬化门静脉高压症诊断明确，考虑为PBCI期导致的门静脉高压。
因此，该患者PBCI期合并门静脉高压诊断明确。PBC晚期阶段的门静脉高压在组织病理学上与再生的"肝硬化"结节相关，肝硬化结节内的血窦对血流的抵抗力增加，从而产生门静脉高压症。对于PBC的组织学早期阶段发生的门静脉高压，一些研究结果表明PBC组织学上的显着变化与门静脉高压并发症如食管静脉之间的关系，与包括局限在门静脉和门静脉周围区域的炎症[14]，门静脉病变[15]和可能与门静脉末支静脉闭塞消失所导致的结节再生性增生有关[3,16]。因此，对于早期PBC的患者，仍需考虑合并门静脉高压的情况，一旦诊断为PBC，即应开始早期随访胃镜并及时干预以免门静脉高压持续进展至致命性的消化道出血。
尽管诊断PBC的血清学标志是存在超过90％的患者中发现了AMA，在30％至50％的PBC患者中也特异性检测到了抗核抗体。在这些抗核抗体中，抗gp和抗sp抗体对PBC具有高度特异性，可用于诊断AMA阴性的PBC患者。此外，AMA与疾病进展无关，抗核抗体与疾病严重程度相关，因此是不良预后的标志。Nakamura等[17]回顾性和前瞻性NHOSLJ队列的例经活组织检查证实的PBC患者，证实了抗gp抗体是中至晚期肝衰竭进展的最强预测因子。此外，证明了抗着丝点抗体是发展门静脉高压并发症（例如食管静脉曲张）而未发生*疸的重要预测因素。基于这些观察，该研究假设PBC至少有两种不同类型的进展。一种是肝衰竭类型进展，以抗gp抗体阳性为代表，另一种是门静脉高压类型进展，以抗着丝点抗体为阳性。因此，PBC进展的风险可能是由于PBC早期是否存在抗gp或抗着丝点抗体引起的[18]。这可能表明早期阶段的自身反应性免疫谱可以确定疾病的远期结果。但本例患者抗着丝粒抗体为阴性，故对于抗着丝点抗体为阴性的患者仍需考虑食管静脉曲张的可能。对于抗着丝点抗体为阴性的PBC患者发生门静脉高压的情况需要通过进一步研究以明确。
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