罕见病VHL综合征的患者有药可用啦！——默沙东新药，口服缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）抑制剂Welireg（belzutifan），于年8月13日被美国食品药品监督管理局(FDA)批准，用于无须立刻手术的VHL综合征患者。VHL综合征是一种罕见的遗传性疾病，
Welireg获批治疗该病相关的3种癌症：
1、肾细胞癌(RCC)；
2、中枢神经系统(CNS)血管母细胞瘤；
3、胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)。
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什么是VHL综合征？
VHL的英文全称是VonHippel-Lindaudisease，中文译名为希佩尔·林道综合征，本文中简称VHL综合征。它是一种遗传性疾病，比较罕见，全球约有20万例患者，属于常染色体显性遗传性疾病。什么是常染色体显性遗传性疾病呢？我们先来回忆一下什么是染色体吧。染色体存在于细胞中，由DNA和蛋白质组成。而我们常说的遗传因子——基因，则是有功能的DNA片段。简单来说，就是由基因组成了DNA，而DNA和蛋白质又组成了染色体。众所周知，基因是储存着生命体从生长发育到死亡全过程密码的核酸序列，那么染色体显然就是遗传信息汇总的载体了。人类的染色体有23对，除了1对是性染色体，其余都是常染色体。在每一对常染色体的相同位置上，都有一对等位基因。这些等位基因控制着人类的一些显性或隐性的遗传特征。举例说明，一直以来医美行业最受欢迎的微调之一，恐怕就是割双眼皮了。双眼皮就是“显性”遗传特征，由显性基因控制，如下图中大写字母A所示；而单眼皮，自然就是“隐性”遗传特征，由隐性基因控制，如下图中小写字母a所示。现在再来讲解常染色体显性遗传性疾病，相信大家就更容易理解了。常染色体中控制“显性”遗传特征的等位基因，某一对中如果有一个发生了突变，就会导致后代遗传某种“显性”特征的疾病，这就是常染色体显性遗传病。此类疾病的患者子女有50％的概率发病，且无明显性别差异。02
VHL综合征是哪个基因出现了问题呢？
VHL综合征是位于人类常染色体的3号染色体短臂的VHL抑癌基因突变导致的遗传病。这个病与刚提到的典型的常染色体显性遗传病不同，它需要一对等位基因都突变才可能致病。VHL综合征的症状主要表现为累及多个系统或脏器的癌变，主要包括血管瘤、血管母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、肾细胞癌，胰腺囊肿（胰腺浆液性囊腺瘤）等。30%以上的VHL患者表现为血管瘤，患者还可能因此失明。有很多VHL综合征患者会发展为肾癌，Welireg治疗的肾细胞癌(RCC)，就是VHL综合征患者主要罹患的癌症类型，也是VHL综合征患者的主要死因。Welireg获批之前，一直没有标准或系统的疗法治疗VHL综合征。03
Welireg是什么药？
什么是VHL抑癌基因？VHL抑癌基因，顾名思义，是一种可以抑制肿瘤的基因。这个基因的突变，最早是在VHL综合征患者中发现的，因此而得名。在VHL抑癌基因编码下，形成了VHL蛋白，它也是一种可以抑制肿瘤的蛋白。因此，一旦VHL基因突变，就会导致VHL蛋白失去活性，从而异常激活人体内的缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）蛋白。HIF-2α蛋白被异常激活后，聚集在癌细胞中，并与缺氧诱导因子1β(HIF-1β)相互作用，形成复合物，诱导下游基因的表达，促进细胞增殖、血管生成和肿瘤生长。这种VHL抑癌蛋白的失活，在90%以上的透明细胞肾细胞癌（RCC）患者的肿瘤中被发现。Welireg（belzutifan）的作用机制Welireg是一种口服的小分子药物，可以高选择性地抑制VHL综合征患者的癌细胞中，那些异常被激活的缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）蛋白，阻断HIF-2α和HIF-1β相互作用，导致HIF-2α靶基因转录和表达减少。下面简要解释一下上述作用机理。首先，HIF-2α是一种转录因子，通过调节促进缺氧适应的基因在氧感知中发挥作用。在正常氧水平下，HIF-2α可被VHL蛋白靶向降解。降解是指蛋白质在某种酶的作用下变成多肽和氨基酸，不再以蛋白质的状态存在于体内，也不再发挥蛋白质的作用。在VHL综合征的患者体内，由于VHL蛋白失活，HIF-2α不能被正常降解，于是在癌细胞中异常积聚。同时与HIF-1β形成复合物，发出错误信号，使机体有缺氧的错觉，开始生成血管为癌细胞供氧和提供养料。Welireg就是通过阻止它们向人体发出虚假的信号，防止机体生成辅助肿瘤生长的血管，从而抑制了肿瘤的生长。Welireg的推荐用量Welireg推荐剂量为mg（40mg/片），每日口服一次，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。应在每天同一时间服用，可以与食物同时服用或空腹服用。建议患者整片吞下，在吞咽之前，不要咀嚼、挤压或掰开药物。如果服用Welireg后如出现呕吐，也不要在同一天内再次服药。Welireg的不良反应常见的不良反应(≥25%，包括实验室检查异常）有哪些呢？血红蛋白下降(93%)、贫血(90%)、疲劳(64%)、肌酐升高(64%)、头痛(39%)、头晕(38%)、血糖升高(34%)和恶心(31%)。应对贫血和缺氧给予足够的重视和