臻和科技邀请哈尔滨医院——陶冀教授为你解读极有可能在第三季度获得FDA批准的2个孤儿药，分别用于治疗VHL综合征引起的肾细胞癌和非肌层浸润性膀胱癌。
导读
孤儿药是指用于治疗罕见病的药物，由于罕见病患病人数少，市场规模小，而一款药物的研发过程耗时、耗力、耗资金，所以企业的研发动力不足，基于这个情况，美国食品药品管理局（FDA）于年启动了孤儿药法案(OrphanDrugAct)，鼓励企业研发治疗罕见病的药物。
今天要介绍的两个药物都曾获得FDA的孤儿药认定，并且极有可能在今年第三季度获批。
?1-Belzutifan
VHL综合征引发的肾细胞癌
背景
VHL综合征(VonHippel-Lindau综合征)是一种罕见的遗传疾病，由VHL基因变异引起的，当前没有可用的全身治疗方案，确诊VHL综合征的人患多种恶性肿瘤的风险会显著升高，例如肾细胞癌、胰腺神经内分泌瘤、中枢神经系统肿瘤、视网膜血管母细胞瘤。高达70%的VHL患者最终会罹患肾细胞癌。在90%以上的肾透明细胞癌(ccRCC)中观察到VHL的失活。药物机制
Belzutifan是一种HIF-2α抑制剂，发现HIF-2α的VHL生物学研究于年获得诺贝尔生理学或医学奖(相关阅读：三分之一诺奖是被VHL顺走的)。当肿瘤抑制蛋白VHL失活时，包括HIF-2α在内的低氧诱导因子都会在机体内累积，如果不进行适当调控，HIF-2α的积累可以刺激与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关的多种致癌基因，最终形成良/恶性肿瘤。申请适应症
Belzutifan用于治疗无需立即手术的、与VHL综合征相关(携带生殖系VHL变异)的肾透明细胞癌(ccRCC)。审评进度
年3月16日默沙东官方消息称，Belzutifan的新药申请(NDA)已获得FDA的优先审评。FDA已指定该NDA的《处方药用户收费法》(PDUFA)目标日期为年9月15日。本次适应症申请相关临床试验：
II期临床试验-NCT
刚刚过去的ASCO中，公布了该试验最新的有效性、安全性数据，包括与VHL综合征相关的肾细胞癌及其他恶性肿瘤，数据cutoff日期为年12月1日。（PosterSession#）共入组61例携带生殖系变异的VHL综合征患者；主要终点：RCC患者的ORR；次要终点：非RCC恶性肿瘤的ORR；DOR(包括RCC非RCC)，TTR(TimetoResponse)，PFS,安全性。试验设计
患者基线特征
截至年12月1日，最短随访时间20.2月，Belzutifan在未经治疗的、VHL综合引起的RCC患者中，表现出可观的临床活性。本次更新数据后，ORR从36.1%提升到49.2%；4例患者(6%)疾病缓解尚未确认。中位TTR为8.2月，中位DOR尚未达到，88.5%的患者仍然在继续试验治疗方案。在VHL综合征相关的其他恶性肿瘤中，Belzutifan治疗的ORR分别如下：
所有胰腺病变中(包括胰腺神经内分泌肿瘤和血清囊肿)ORR：77%；单独胰腺神经内分泌肿瘤ORR：90.9%；中枢神经系统血管网织细胞瘤ORR：30%。在视网膜血管网织细胞瘤中，16例患者的最佳疗效，ORR达到68.8%，DCR%。贫血是最常见的不良反应，但多为1-2级AE；9例患者（14.8%）出现了3级治疗相关AE，没有出现治疗相关的4-5级AE事件。?2-OportuzumabMonatox
非肌层浸润性膀胱癌
背景
对于非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)，目前主要的治疗手段有尿道膀胱肿瘤电切术和膀胱内卡介苗（BCG）治疗，但大多数患者会出现复发。而对卡介苗治疗无响应的患者，此前一般的治疗方法为根治性膀胱切除手术，但该手术对患者的生活质量有很大影响，并会对其造成一定的心理压力。药物机制
OportuzumabMonatox是一种抗体偶联药物(ADC)，OportuzumabMonatox的连接子是采用基因工程表达的稳定肽链，可以确保*素附着直至被肿瘤细胞内化，从而降低了对健康组织的*性风险；当药物与肿瘤细胞表面的EpCAM结合后，能诱导肿瘤细胞凋亡；该药物具有双重作用机制，除了通过细胞*性载荷靶向杀死肿瘤细胞外，杀死的细胞还能够激活T细胞介导的抗癌免疫反应。申请适应症
对卡介苗(BCG)无应答的高风险、非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)。审评进度
今年2月，FDA已经受理该ADC创新药的生物制品许可申请(BLA)，并获得优先审评资格，PDUFA(PrescriptionDrugUserFeeAct)预定审批期限是年8月18日。国内上市进程
齐鲁制药与原研公司SesenBio达成合作，取得了该药在大中华区的开发和商业化资格，国内有望在年获批。本次适应症申请相关临床试验：
III期临床试验-VISTA-NCT
在年第一季度SesenBio业务更新文件中(发布于年5月10日)，展示了Vicinium递交BLA申请的试验数据，该数据的cutoff时间是年5月29日，VISTA试验的最终数据尚未公布。试验设计
VISTA试验是一项开放标签、多中心、单臂III期临床试验，旨在评估Vicinium单药治疗高危、对BCG无反应的NMIBC患者的有效性和耐受性。根据组织学类型及使用卡介苗后的复发时间分为3个队列：队列1队列2是原位癌(CIS)，队列3仅为乳突状癌。三个队列中入组患者概况
该试验的主要终点是完全缓解率(CRR),其中原位癌患者(队列1/2)在3个月、6个月、9个月、12个月的CRR分别是40%、28%、21%、17%。在3个月时获得完全缓解的原位癌患者中，52%的患者保持无疾病时间长达12月。使用卡介苗治疗的时间越短，患者使用Vicineum的有效性越高。推荐阅读：
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实体瘤MRD相关最新研究结果3-ASCO
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