年8月13日，美国食品和药物管理局（FDA）已批准Welireg（一种口服缺氧诱导因子-2α(HIF-2α)抑制剂），用于治疗希佩尔·林道综合征（VHL综合征）成人患者，这些患者是需要先一步接受全身治疗的相关肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤的VHL疾病，而不是需要立即手术的患者。
图源[1]
该药是第一个也是唯一一个被批准用于VHL疾病患者全身治疗的药品。
注：VHL综合征即小脑视网膜多发毛细血管瘤，是一种常染色体显性遗传的家族性肿瘤综合征，受累患者可在不同器官出现多种肿瘤，常见有脑血管母细胞瘤、视网膜血管母细胞瘤、胰腺囊肿、肾细胞癌(renalcellcarcinoma,RCC)和(或)多发性肾囊肿以及肾上腺嗜铬细胞瘤等，其中中枢神经系统血管母细胞瘤和肾细胞癌危害最大。
该药物的批准是基于研究（ClinicalTrials.gov，NCT）的数据，这是一项针对61名VHL相关肾细胞癌患者的开放标签试验。
这些患者根据VHL种系改变诊断出且至少有一个可测量的实体瘤定位于肾脏。并且，入选患者患有其他VHL相关肿瘤，包括中枢神经系统血管母细胞瘤和原始神经外胚瘤。
这些患者的中枢神经系统血管母细胞瘤和原始神经外胚瘤的诊断依据分别是脑/脊柱或胰腺中存在至少一个可测量的实体瘤。该研究排除了患有转移性疾病的患者。
研究结果显示：
VHL
在VHL相关肾细胞（n=61）癌患者中
WELIREG显示客观缓解率为49%；所有反应都是部分反应。尚未达到中位缓解持续时间；在响应者中，56%在至少12个月后仍有响应。中位疾病进展时间为8个月。
VHL相关中枢神经系统血管母细胞瘤患者(n=24)中
WELIREG显示客观缓解率为63%，完全缓解率为4%，部分缓解率为58%。尚未达到中位缓解持续时间；在响应者中，73%在至少12个月后仍有响应。中位疾病进展时间为三个月。
VHL相关原始神经外胚瘤患者（n=12）中
WELIREG显示客观缓解率为83%，完全缓解率为17%，部分缓解率为67%。尚未达到中位缓解持续时间；在响应者中，50%在至少12个月后仍有响应。中位疾病进展时间为8个月。
药物不良反应：
VHL
接受WELIREG治疗的患者中有15%发生严重不良反应，包括贫血、缺氧、过敏反应、视网膜脱离和视网膜中央静脉阻塞（各1例）。3.3%的患者因不良反应而永久停用WELIREG。导致WELIREG永久停药的不良反应是头晕和阿片类药物过量（各1.6%）。
39%的患者因不良反应而中断WELIREG的剂量。超过2%的患者需要中断剂量的不良反应是疲劳、血红蛋白降低、贫血、恶心、腹痛、头痛和流感样疾病。13%的患者因不良反应而减少WELIREG的剂量。需要减少剂量的最常报告的不良反应是疲劳(7%)。
用WELIREG治疗的患者中发生的最常见不良反应(≥25%)，包括实验室异常是血红蛋白降低(93%)、贫血(90%)、疲劳(64%)、肌酐升高(64%)、头痛(39%)、头晕(38%)、血糖升高(34%)和恶心(31%)。
一半VHL患者可能受益
VHL
VHL疾病是一种罕见且严重的疾病。之前，对于VHL疾病的患者来说没有任何获得批准的全身疗法来帮助治疗，而WELIREG的批准基于显示三种不同类型VHL相关肿瘤的总体反应率的数据，解决了这一重大未满足的需求。
非手术治疗方案的批准对于帮助患有某些类型的VHL相关肿瘤的患者具有重要意义，近一半的VHL相关肾细胞癌患者，以及大多数接受WELIREG治疗的VHL相关中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤患者各自的肿瘤体积都可能会有所缩小。
此前，FDA已授予Welireg突破性疗法认定（BTD）和孤儿药资格（ODD）。作为HIF-2α抑制剂，Welireg可降低与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关的HIF-2α靶基因的转录和表达。值得一提的是，导致发现HIF-2α的VHL生物学研究于年获得诺贝尔生理学或医学奖。
WELIREG是第一个也是唯一一个被批准用于某些类型的VHL相关肿瘤患者的全身治疗，代表了受这种罕见疾病影响的患者的一个重要的新治疗选择。FDA对WELIREG的批准标志着向前迈出了重要的一步，它引入了一种系统疗法，该疗法有可能改善某些类型的VHL相关肿瘤患者的当前治疗范式。
参考来源：
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