糖皮质激素治疗重症急性胰腺炎的疗效及其并发症临床荟萃分析
苏春1，王长友2，陈建立2，张国志2
作者单位：（1.华北理工大医院普外科，河北唐山；2.医院普外科，河北唐山）
目的?采用荟萃分析法评价糖皮质激素（GC）治疗重症急性胰腺炎（SAP）的疗效及安全性。方法?检索Cochrane?Library、PubMed、Embase、中国生物医学数据库、CNKI、万方数据库、维普中文科技期刊数据库，查找年1月1日到年7月1日有关GC治疗SAP的临床随机对照试验，通过纳入和排除标准筛选文献，对纳入的研究进行分析并提取试验数据。采用R软件进行数据分析。结果?研究共纳入18篇符合要求的文献，纳入的病例总数为1?例，其中实验组例，对照组例。Meta分析的结果表明：实验组患者腹痛缓解时间及血淀粉酶恢复时间明显低于对照组，合并标准均数差（SMD）分别为-2.59（95%CI：-3.28～1.90）和-1.45（95%CI：-1.80～-1.10）；实验组并发症的发生率、中转手术治疗率及病死率均显著低于对照组，OR值分别为0.15（95%CI：0.09～0.26）、0.30（95%CI：0.13～0.74）和0.15（95%CI：0.08～0.28）。结论?SAP的患者早期、短程使用GC是获益的，但仍需大样本、多中心、前瞻性随机对照研究来进一步证实。
重症急性胰腺炎（severeacutepancreatitis，SAP）又称急性出血性坏死性胰腺炎，是指以多器官功能衰竭和（或）局部并发症（如坏死、脓肿形成、假性囊肿）为特征的急性胰腺炎，占所有病例的15%～20%，SAP起病急、病势凶险，是外科急腹症中十分凶险的疾病之一。一般来说，SAP病程分2个时期：疾病早期以全身炎症反应综合征（systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS）为特征，紊乱的炎症反应促进组织损伤和多器官功能障碍的发生；发病中晚期器官功能障碍进一步恶化，多为胰腺继发感染或胰周坏死所致。在疾病早期如能采取有效措施阻断炎症介质的过度释放，则可有效控制SIRS，缓解病情。有研究报道早期短程应用糖皮质激素（glucocorticoids，GC）能显著抑制炎症细胞的激活以及炎症介质的合成和释放，从而降低SAP的病死率和并发症发生率。而也有学者认为GC可促进胰液分泌、降低胰腺的微循环从而加重胰腺损伤，促使急性胰腺炎的发展。因此GC对SAP的治疗仍存在较大分歧和争议，有鉴于此，本研究对国内外近年来关于早期短程应用GC治疗SAP的疗效比较的随机对照研究（randomizedcontrolledtrials，RCTs）进行Meta分析，探讨GC在SAP内科综合治疗中的应用价值。
1?资料和方法
1.1?文献检索策略
通过计算机对CochraneLibrary、PubMed、Em-base、中国生物医学数据库、CNKI、万方数据库、维普中文科技期刊数据库进行文献检索，时间限制为年1月1日至年7月31日，语言限制为汉语和英语。中文检索词为“重症急性胰腺炎/急性胰腺炎+糖皮质激素/泼尼松龙/氢化可的松/甲泼尼龙/地塞米松/泼尼松”；英文检索词为：“（severeacutepancreatitisORpancreatitisORSAPORhemorrhagicpancreatitis）AND（GlucocorticoidsORglucocorticoidORgcORdexamethasoneORprednisoneORprednis-oloneORmethylprednisoloneORhydrocortisoneORcorticosteroid）AND（RCTORrandomizedclinicaltri-alsORrandomizedcontrolledtrials）”。最终，检索得到篇中文文献，篇英文文献。
1.2?文献纳入及排除标准
文献的纳入标准：（1）所有GC与其他常规治疗措施相比较的随机对照试验（RCT）；（2）研究对象为临床上明确诊断为SAP的患者；（3）疗效指标包括SAP在各组的病死率，各组住院时间，腹痛缓解时间，血液淀粉酶恢复时间，并发症的发生率以及各组手术发生率。文献的排除标准：（1）非RCT研究；（2）动物模型研究；（3）联合用药；（4）无明确对照组；（5）无明确疗效指标；（6）综述，Meta分析，评论以及机制研究。
1.3?数据提取和整合
提取每项研究的第一作者、发表年份、各组样本量、实验组的干预措施，以及各项疗效指标。所有数据均保存在Excel表格中。
1.4?统计学分析
对于连续型指标变量，本研究均采用标准化均数差（SMD）进行合并；对于分类变量，采用比值比（OR）进行合并。纳入文献的异质性检验均进行考柯蓝卡方检验[CochranChi-square（Qtest）]，并由Hig-ginsI2值进行异质性程度的判断。HigginsI2值的范围为0～%，其中，＜50%，50%～75%，＞75%分别定义为异质性程度低、一般以及高。对于异质性程度较低的指标，采用固定效应模型（fixed-effectmodel）进行指标合并，对于异质性程度偏高的指标，采用随机效应模型（random-effectmodel）进行指标合并，所有合并结果最终由森林图呈现。发表偏倚由Begg’test和Egger’test进行检验。本研究中以P＜0.05作为具有统计学意义的标准；所有统计分析均由R软件（3.2.3版本）中的Meta包（作者：GuidoSchwarzer，4.4-1版本）完成。
2?结果
2.1?系统评价
共检出相关文献篇，通过阅读标题和摘要，排除与此研究目的无关的篇文献后，对剩余的65篇文献进行全文阅读，最终共有18篇文献符合纳入标准。筛选过程见图1。此18篇文献的基本信息如表1所示。
图1文献检索筛选及结果
2.2?统计学分析结果2.2.1SAP病死率：共有8项研究报告了GC治疗SAP的RCT中各组的病死率。由结果可知，实验组病死率为4.12%（14/），对照组的病死率为18.05%（63/）。异质性检验表明I2=4%，P=0.，因此可认为研究间不存在异质性，故采用固定效应模型进行数据整合，整合结果表明，实验组与对照组的病死率存在显著差异（OR=0.15，95%CI=0.08～0.28），森林图见图2A。Egger检验结果得到P=0.，故认为不存在发表偏倚。
2.2.2平均腹痛缓解时间：15项研究报告了实验组与对照组患者腹痛缓解时间的均数和标准差。异质性检验表明I2=95.5%，故采用随机效应模型进行数据合并。结果表明，实验组的腹痛缓解时间显著低于对照组，标准均数差为2.59，95%CI为（-3.28～-1.90）。森林图见图2B。Egger检验结果得到P=0.，故认为不存在发表偏倚。
2.2.3血液淀粉酶恢复平均时间：共11项研究报告了实验组与对照组患者血液淀粉酶恢复正常水平所花时间的均数和标准差。异质性检验表明I2=85%，故采用随机效应模型进行数据合并。结果表明，实验组的淀粉酶恢复时间显著低于对照组，标准均数差为1.45，95%CI为（-1.80～-1.10）。森林图见图2C。Egger检验结果得到P=0.，故认为不存在发表偏倚。
2.2.4平均住院时间：15项研究报告了实验组与对照组患者住院时间的均数和标准差。异质性检验表明I2=90.8%，故采用随机效应模型进行数据合并。结果表明，实验组的住院时间显著低于对照组，标准均数差为1.84，95%CI为（-2.28～-1.14）。森林图见图2D。Egger检验结果得到P=0.，故认为不存在发表偏倚。
2.2.5并发症发生率：共有15项研究报告了实验组和对照组的各类并发症的发生率。由结果可知，实验组总体并发症发生率为12.26%（82/），对照组的总体并发症发生率为44.49%（/）。异质性检验表明I2=64.6%，故采用随机效应模型进行数据整合，整合结果表明，实验组与对照组的并发症发生率存在显著差异（OR=0.15，95%CI：-0.09～0.26），森林图见图2E。Egger检验结果得到P=0.，故认为不存在发表偏倚。
2.2.6SAP中转手术率：3项研究报告了实验组和对照组的中转手术发生率。由结果可知，实验组手术发生率为8.89%（8/90），对照组的手术发生率为23.81%（20/84）。异质性检验表明I2=0，P=0.99，故采用固定效应模型进行数据整合，整合结果表明，实验组与对照组的并发症发生率存在差异（OR=0.30，95%CI=0.13～0.74），森林图见图2F。Egger检验结果得到P=0.，故认为不存在发表偏倚。
A
B
C
D
E
F
图2GC对SAP疗效的森林图
3?讨论
SAP是临床上较为常见的急腹症之一，其中胆管疾病和酒精中*占SAP住院患者病因的80%以上，该病病情凶险，病死率高达20%～25%。近年来，随着居民生活水平的提高，SAP的发病率有上升趋势。目前SAP的治疗已趋向于内科综合治疗为主的非手术方案，包括禁食水、胃肠减压、镇痛痛、纠正水电酸碱平衡失调、预防和控制感染、抑制胃液和胰液的分泌、器官支持等，少数患者必要时行手术治疗[22-23]。但近年来关于SAP早期短程应用GC治疗的疗效尚未达成共识。一些临床回顾性研究表明早期短程应用GC可缓解部分感染患者的中*症状，明显改善预后[24]。也有学者认为即便大剂量短疗程的治疗，其生存率也没有明显改善，甚至有可能可抑制机体免疫功能，增加感染的危险性，反而提高了并发症发生率。结合近十年关于疾病早期短程应用GC治疗SAP的随机对照研究，通过荟萃分析表明：GC不仅可以缩短SAP患者腹痛缓解时间及血淀粉酶恢复时间，减少并发症的发生率，降低其病死率，还明显减少中转手术治疗率，提高保守治疗的成功率。目前认为SIRS在SAP发生发展过程中具有重要作用，有研究表明，胰酶能够促使各种炎性细胞产生大量的炎性介质与细胞因子，会引起细胞因子与炎性介质大量的进入血循环，并且具有瀑布样的联锁放大效应，这会直接加剧急性胰腺炎的全身反应，导致全身炎性反应综合征的病情进一步恶化，从而推动病程进展为SAP，因此在其治疗过程中早期采取有效的措施抑制炎性介质的过度释放具有非常重要的作用。GC具有显著的抗感染抗过敏作用，能够抑制炎症细胞的激活以及炎性介质的合成和释放，从而有效的抑制机体炎症反应，从而减少了严重并发症的发生率及病死率。另外，大量研究表明，SAP的患者中并发急性肾上腺皮质功能不全较为普遍，这可能与应激因素引起下丘脑-垂体-肾上腺轴过度激活有关，所以应用激素可为机体补充皮质醇，在一定程度上维持细胞和器官的内稳态，减少机体损伤。本研究结果也表明，GC在SAP的应用可缩短血淀粉酶恢复时间及腹痛时间，明显改善病情，缩短病程，因此我们认为SAP早期、短程使用GC是获益的，但应注意把握适应症。
本分析虽严格按照纳入及排除标准进行文献筛选，纳入文献均为高质量的随机对照研究，但仍有一定的局限性。分析其异质性的主要来源有：（1）研究设计存在差异，入选标准不一致；（2）文献中统计结果的定义不一致，导致对于并发症的定义，有多种解释，不同的诊断标准可能影响了研究的结果；（3）纳入文献的例数仍较少，仍需有大样本多中心的RCT试验进一步说明GC治疗SAP疗效及并发症方面的差异。
4?结论
总之，对近10年相关的RCT研究进行系统评价显示：GC可以缩短SAP患者腹痛缓解时间及血淀粉酶恢复时间，减少并发症的发生率及病死率，还明显减少中转手术治疗率，提高保守治疗的成功率。而因为研究设计、诊断标准、术者水平的差异以及纳入文献的异质性，使得我们对结果的解释更加谨慎，所以仍需大样本、多中心、前瞻性随机对照研究来进一步说明GC治疗SAP疗效及并发症方面的差异。
肝胆胰外科杂志
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