文章刊于
中华肝脏外科手术学电子杂志，，8（3）：-.
作者：赵过超吴文川
作者单位：医院普通外科
作者简介
吴文川，主任医师、副教授、硕士研究生导师。现任医院胰腺外科副主任。兼任中国医师协会胰腺病学专业委员会青年委员会副主任委员、外科医师分会MDT专业委员会青年委员、胰腺癌专业组及胰腺神经内分泌肿瘤专业组秘书，医院学会加速康复外科专业委员会青年委员会副主任委员、胰腺疾病专业委员会青年委员会副主任委员，中国医疗保健国际交流促进会胰腺疾病分会青年委员，中华外科青年医师学术研究社胰腺外科研究组核心组员，上海市医学会普外科专业分会青年委员会副主任委员、胰腺学组委员。担任《胃肠病学》编委，《中华肝脏外科手术学电子杂志》通讯编委。上海市住院医师规范化培训工作专家。目前主持在研上海市浦江人才计划及尚艾诗可谓生物医药领域科技支撑项目各1项，结题国家自然科学基金青年项目、面上项目，上海市卫生系统先进适宜技术推广项目，上海市科委基础研究重点项目及上海市自然科学基金各1项。
自年Yoshita等[1]首次提出自身免疫性胰腺炎（autoimmunepancreatitis，AIP）的概念来，该病在世界范围内被广泛报道。然而，由于其发病率相对较低，在不同地区的流行病学特点又有所不同，因此对AIP的认识仍相对不足。现有的AIP指南大多仍为专家共识，而缺乏高质量证据的支持[2-4]。目前，对AIP的临床诊治存在两大问题：（1）对AIP的诊断认识不足。由于肿块型AIP与胰腺癌十分类似，而胰腺癌的发病率明显高于AIP，预后也大相径庭，常有AIP被误诊为胰腺癌而行手术切除的报道。（2）对AIP的过度诊治。出于对诊断的把握不足，临床医师往往使用大量的辅助检查，在临床表现、血清标志物及影像学存在相对典型表现的情况下仍行ERCP或内镜超声下穿刺活检等反复检查。这些均是目前AIP诊治中可能存在的误区。本文将介绍AIP的分型及诊疗进展，旨在提高对该病的认识水平。
一、分型
根据病理特点及发病机制的不同，目前将AIP分为两种类型。1型AIP又称淋巴细胞浆细胞性硬化性胰腺炎，也称IgG4相关性胰腺炎。临床上可合并有IgG4相关性硬化性胆管炎、自身免疫性涎腺炎、自身免疫性肾炎、后腹膜纤维化等，尤以合并胆管炎致梗阻性*疸多见。1型AIP的病理特点为胰腺组织见大量淋巴细胞、浆细胞浸润同时可伴有嗜酸性粒细胞浸润，免疫组化检测可见IgG4阳性细胞，也可伴有闭塞性小静脉炎及组织纤维化[5-6]。2型AIP又称特发性导管中心性胰腺炎，部分患者合并炎症性肠病[7]。其病理特点为粒细胞-上皮损伤，即导管上皮为主的损伤伴有大量中性粒细胞浸润[6,8]。
两种类型AIP的流行病学特点也有所不同。1型AIP占AIP中的大多数，世界各地报道发病率为70%～90%，其发病年龄以60～70岁多见，男性明显多于女性[6]。2型AIP发病率总体较低，欧美一般占15%～30%，亚洲国家占比更低，我国约占总数的4.7%[6,8-9]。本型发病较早，且男女发病率相近。尚有少量患者因活检或切除组织缺乏1型或2型AIP的特点而不能被分型。
二、诊断
1.病史与临床表现：AIP患者缺乏特异性临床表现，我国AIP患者常见的临床表现依次为梗阻性*疸、腹部不适、体重减轻和血糖升高等，而无症状患者由影像学检查发现的则相对较少[9]。1型AIP由于常合并IgG4相关性硬化性胆管炎，因*疸就诊的患者较为多见。2型AIP由于形成了胰腺肿块或引起胰管狭窄，偶尔也有诱发急性胰腺炎的病例。
由于1型AIP为IgG4相关性系统性疾病，约50%以上的患者合并胰外器官受累[10]。另有少部分AIP患者（包括1型和2型）合并炎症性肠病，尤其是2型AIP合并溃疡性结肠炎多见[7]。这些表现均是提示AIP的诊断线索。
2.实验室检查：IgG4作为1型AIP相关的血清标志物，对于AIP的诊断具有重要作用。Meta分析发现，IgG4用于鉴别AIP和慢性胰腺炎、胰腺癌时显示出了较高的准确性，受试者工作特征（ROC）曲线下面积达0.9以上[11]。IgG4虽然具有较高的特异度，但敏感度仍稍显不足，因此尚需结合IgG等其他血清标志物。有研究提示我国AIP患者IgG4阳性率可达86.0%，IgG和IgE的阳性率也达65.7%和43.4%[9]。虽然入组均为确诊AIP的病例，阳性率相对偏高，但也提示联合检测IgG4、IgG、IgE等有助于鉴别诊断。由于少部分胰腺癌患者有IgG4升高，极少部分患者存在AIP合并胰腺癌的可能，因此不可因为IgG4升高而排除胰腺导管腺癌（pancreaticductaladenocarcinoma,PDAC）的诊断。另外，尚有部分AIP患者血常规提示嗜酸性粒细胞升高，对胰腺癌的鉴别有一定作用[12]。
CA19-9虽然不是AIP相关的血清标志物，却是目前临床用于诊断及术后随访PDAC最有效的指标，且有助于AIP与胰腺癌的鉴别。不同的研究报道CA19-9用于鉴别肿块型胰腺炎（其中大部分为AIP）及PDAC的敏感度在56%～87.5%，特异度在60%～95%，但其临界值从37U/ml到.75U/ml不等[12-13]。对于存在胰腺肿块的患者，CA19-9应该列为必须的检查项目之一。
3.影像学与核医学检查：由于AIP从形态上可分为弥漫型和局限型（包括肿块型和节段型），因此在影像上的表现依其形态而有所不同。弥漫型更多见于1型AIP，而肿块型更多见于2型AIP。弥漫型或节段型AIP在CT和MRI上的特征性表现为胰腺弥漫性或节段性肿大，呈“腊肠样”，密度均匀，T1加权低信号，T2加权稍高信号。与急性胰腺炎所不同的是，AIP罕见胰周积液或假性囊肿形成。同时，由于胰周脂肪纤维化，使病变胰腺周边呈低密度囊状缘，类似包膜，称“晕环征”，也称“假包膜征”、“鞘膜征”等。约有一半以上的患者具有至少1项上述影像学特征[14]。
典型的AIP可出现延迟强化的特征，表现为动脉期强化不明显，低于正常胰腺实质和脾脏，而静脉期延迟强化。Kim等[15]将增强MRI转化为彩色信号强度图，结果发现AIP主要为门静脉期或延迟期的均匀性强化，而胰腺癌多为持续性或进行性的强化，且信号低于胰腺实质，联合其他MRI序列的表现，可达78%的敏感度和99.3%的特异度。灌注CT可将肿块的增强程度转化为血流、血容量、渗透性、增强峰值、达峰时间等数据，进而对PDAC与AIP进行鉴别，但目前仍在探索阶段[16]。Zhang等[17]运用类似的方法也发现，AIP与胰腺癌在MRI上存在不同的强化模式。
AIP的胰管改变也具有一定的特征性。AIP患者的胰管病变以狭窄为主，可表现为单发或多发的隧道样狭窄，且狭窄近端的胰管可不扩张或轻度扩张。总体来说，AIP累及胰管较胰腺癌更长，而近端胰管的扩张程度却不如胰腺癌。有小样本研究发现，与1.5T的MRI相比，3.0T的MRI能显示更多的细节和更少的伪影，更有利于胰管形态的观察。而1.5T的MRI由于空间分辨率的不足，往往会高估胰管的狭窄程度[18]。
由于AIP和胰腺癌的纤维化程度不同，故两者在弥散加权（diffuseweighedimage，DWI）和表观弥散系数（apparentdiffusioncoefficient，ADC）序列上的表现也有所不同。多项研究证实，AIP在DWI上为类似胰腺实质的均匀信号灶，而胰腺癌在DWI上表现为高信号[17]。一项纳入了12项研究的Meta分析提示，定量DWI用于鉴别胰腺肿块良恶性的敏感度和特异度可达91%和86%[19]。相比之下，一般胰腺癌的ADC值低于正常胰腺，而AIP的ADC值可高可低，不同研究的结果仍存在一定的差异。
正电子发射计算机断层显像（positronemissiontomography，PET）/CT也被用于辅助AIP的诊断，但早期研究的结论并不乐观。Dong等[20]回顾了PET/CT中高代谢的胰腺病灶，发现局部的急、慢性胰腺炎和AIP是造成误判肿块为胰腺癌的主要因素。Kato等[21]研究发现，无转移胰腺癌患者与肿块型胰腺炎患者注射18-氟代脱氧葡萄糖后1h的最大标准化摄取值（maximumstandardizeduptakevalue，SUVmax）差异有统计学意义，而2h的SUVmax则差异无统计学意义。然而，新近的研究表明，PET/CT除了能通过糖代谢模式的不同鉴别病灶的性质，也能通过比较胰外受累器官的糖代谢情况协助诊断。回顾性研究发现，AIP和胰腺癌在早期和延迟相中，胰腺病灶的SUVmax以及病灶与肝脏的SUVmax比值差异均有统计学意义，且AIP患者的唾液腺和前列腺也有更高的糖摄取[22]。另一项病例对照研究通过纳入胰腺糖摄取形态、SUVmax、高灰度区域强化值和胰外受累部位数4个指标建立了预测模型，该模型在鉴别AIP和胰腺癌时可达87.7%的准确率[23]。
4.内镜检查：超声内镜（endoscopicultrasound,EUS）可以近距离地观察胰腺病灶，在胰腺疾病的诊断中具有较高的价值，甚至能较常规影像学检查更早地发现复发灶。虽然通常AIP的超声表现无特异性，但在合并IgG4相关性硬化性胆管炎的情况下可发现受累的胆管呈高-低-高的“三明治”样回声模式，也有学者表示在AIP与正常组织间常可发现一条相对明显的界限[24]。胰管的不规则狭窄和管壁增粗也是AIP的特征[25]。增强EUS下AIP表现为高回声或等回声、均匀强化的病灶，与胰腺癌的强化方式存在差异。超声弹力成像检查发现，虽然胰腺炎与胰腺癌的弹性差异无统计学意义，但两者与周围胰腺组织之间弹性的差值差异有统计学意义，或有助于鉴别[26]。
另一方面，EUS引导下的细针抽吸（fineneedleaspiration，FNA）、细针穿刺活检（fineneedlebiopsy，FNB）和粗针穿刺活检（coreneedlebiopsy，CNB）为获取细胞学或组织学材料提供了可能，但其诊断价值仍有争议。有研究认为，FNA所获取的组织量太少，不仅病理学家难以据此诊断AIP，甚至也不能藉此排除胰腺癌[24]。更有甚者，通过EUS-CNB仍未获得足以诊断的组织学证据[27]。与之相反，也有研究认为，EUS-FNA足以排除AIP患者合并胰腺癌的情况[28]。而采用专用的活检针行FNB获的标本至少符合国际共识诊断标准（InternationalConsensusDiagnosticCriteria,ICDC）的2级诊断标准[29]。这些差异虽然多为回顾性研究，受实验设计等客观因素的影响，但同时也反映EUS与穿刺的准确性有赖于操作者的经验、技术与所用的活检设备。一项前瞻性多中心研究显示，57.7%的患者基于采用22G针头的EUS-FNA结果获得了AIP的诊断[30]。这项研究为EUS-FNA/FNB用于诊断AIP提供了有力的支持。
ERCP因其为有创操作，其诊断价值正在逐渐被分辨率不断提高的MRCP所替代。ERCP所见的AIP胰管改变主要有3点（理论上同样适用于其他影像学检查）：（1）狭窄范围超过主胰管的1/3。（2）狭窄近端胰管扩张不超过5mm。（3）狭窄段分支胰管扩张[31]。而ERCP刷检相对EUS活检也无优势，仅在胰头部病变累及乳头时乳头活检较FNA/FNB更有优势。因此，ERCP仅推荐用于无创影像学检查怀疑AIP而又缺乏典型表现，血清标志物及胰外器官无累及的情况。
5.诊断标准：1型AIP多基于临床诊断，而2型AIP多有赖于病理诊断。目前采用的诊断标准基本都是基于HISORt补充修订的。HISORt分别表示组织学Histology，影像学Imaging（包括胰腺实质P和胰管D），血清学Serology，胰外器官受累Otherorganinvolvement，对糖皮质激素（激素）治疗的反应Responsetotherapy。目前较为广泛采用的是国际胰腺病协会（InternationalAssociationofPancreatology，IAP）共识指南1年制订的ICDC诊断标准[30]。该标准将诊断线索分为两级，根据不同的诊断线索的组合进行确诊诊断及疑似诊断，具体标准在此不再赘述。
三、治疗
1.初发治疗：激素是治疗AIP的首选药物，但开始治疗的指征和初治的剂量选择仍有争议。存在临床症状的患者（包括胰腺外器官的受累）是治疗的绝对指征。无症状患者由于存在自发缓解的可能，可考虑随访或直接开始治疗[25]。日本指南建议初治前1～2周观察有无自发缓解[32]。而第2届国际IgG4相关疾病大会所提出的共识指南认为所有AIP患者均应接受治疗，且治疗前应行CNB取得病理标本[3]。6版IAP指南则建议持续存在胰腺肿块或肝功能异常的无症状患者接受治疗[4]。
大多数指南推荐强的松从40mg或0.6mg/kg开始诱导缓解，症状较轻或合并糖尿病可酌情减为30mg或0.5mg/kg。2周后复查血清标志物及影像学检查，如无疗效应考虑是否需修改诊断。维持1个月后按每周5mg逐渐减量，减至20mg以下或症状缓解缓慢者可每2周减5mg。一项北欧的回顾性研究指出，激素的剂量对症状的缓解和短期（半年）复发率无明显影响[33]。对于存在激素禁忌或高复发风险的患者，也可考虑使用利妥昔单抗作为初治药物[6]。
对于是否进行维持治疗仍存在着较大的分歧，主要在于是否能有效预防复发及需维持治疗的时间。日本指南建议获得缓解后应以2.5～5.0mg的剂量维持半年[32]，而其他国际共识则认为仅有复发高危因素的患者能从中获益[3]。Mayo诊所的团队则提倡积极随访肝功能以早期发现复发并给予针对复发的治疗，而无需常规维持治疗[8]。鉴于糖皮质激素的副作用及我国目前尚缺乏足够的流行病学数据，笔者认为应充分评估患者的风险与获益来决定是否需维持治疗。
2.复发治疗：约一半左右的1型AIP初治缓解后会复发，而2型复发者不足10%。我国的随访资料提示复发率在13.8%左右，可能和随访时间较短有关[9]。根据日本厚生劳动省的统计，大多数的复发在初次缓解后的3年内，因此初发后3年内的随访至关重要。对于复发患者，首选再次给予激素治疗，或加量至60mg[34]。诱导缓解后，需要更长时间的减药过程与维持治疗。对于激素无效或难以耐受的患者，利妥昔单抗是治疗复发的首选[35]。另外，也有采用如硫唑嘌呤、霉酚酸酯等其他免疫抑制剂的报道，但往往需联合激素才能诱导缓解，缓解后再以单药维持[36]。
3.手术治疗：绝大部分情况下，AIP患者不需手术治疗，但也有少部分患者由于病灶周围纤维化程度高、血流差，药物难以进入病灶，对内科治疗的反应差，或因胆道梗阻需要长期留置胆道支架。对于此类患者，在权衡利弊后可考虑手术切除或行胆肠吻合以缓解症状[4]。另外，由于存在恶变可能，甚至AIP也可能合并胰腺癌，故对于临床无法排除恶性肿瘤的患者，也有必要进行手术治疗[37]。笔者曾见过1例患者术中冰冻诊断为AIP，术后石蜡病理证实为胰腺癌合并AIP，因此不能因为诊断为AIP就掉以轻心。
4.其他治疗：AIP多以梗阻性*疸发病，因此是否需胆道减压、引流胆汁也是治疗中的重要问题。日本指南建议存在*疸的患者开始激素治疗前先行胆道引流，*疸较轻者也可不用引流[32]。Mayo诊所的经验则认为，由于AIP大多数对激素治疗反应敏感，大部分患者在激素治疗后*疸会逐渐下降，因此对于无胆道感染或轻中度*疸的患者不需额外进行胆道引流[8]。我们的经验提示，大部分AIP的*疸在应用激素后均能缓解，因此没必要常规进行减*。当然，如果为了鉴别诊断，进行ERCP乳头活检以及评估*疸下降后CA19-9的水平也可以考虑进行胆道引流退*治疗。
糖尿病也是AIP较为常见的合并症之一。部分患者由于炎症导致胰腺内分泌功能受损发病，往往与AIP的其他症状同时出现，若仍处于较早阶段，则接受激素治疗后可明显好转[38]。另一部分患者可能合并2型糖尿病，发病往往明显早于AIP，故激素治疗后血糖水平不降反升；同样的情况也见于一些AIP病程较长，胰岛功能难以恢复的患者。胰腺内外分泌功能严重受损的患者对混合营养摄入无反应，血糖水平波动大，可能有低血糖或酮症酸中*的风险，进而危及生命。对于轻度血糖升高或疑似病例，可考虑采用二甲双胍治疗；对于严重营养不良的患者，胰岛素治疗应为首选，因为胰岛素有促进合成代谢的作用[39]。日本指南也推荐接受激素治疗前先控制好血糖，以免激素治疗后血糖进一步飙升[32]。
严重的AIP可伴有胰腺外分泌功能不全，患者主要面临营养缺乏的风险，也可表现为腹痛、腹泻、腹胀等消化不良症状。对于出现消化不良、白蛋白等营养指标下降的患者，应酌情补充胰酶制剂。胰酶替代治疗的目的是使患者的营养状态恢复到正常水平，而不应以缓解症状为目的限制饮食中必需的蛋白与脂肪[40]。
四、结语
AIP因其发病率较低，对疾病的发病机制、自然转归的认识有限。由于各地流行病学特点的不同，又涉及消化科、胰腺外科、风湿免疫科等诸多临床科室，许多回顾性研究的结论大相径庭甚至自相矛盾，而临床上又有许多实际问题亟待解决。本文回顾了AIP鉴别诊断的要点与各指南治疗的推荐意见，发现不同单位制定的指南仍有一定的出入。因此，需要临床医师不断学习探索，总结经验，与不同学科的同道交流沟通，提高对疾病的认识，为患者制订出更为合适的诊疗方案。
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