作者：游宇来,龚建平
文章来源：国际外科学杂志,,48(6)
摘要
胰管结石与慢性胰腺炎关系密切，虽然发病率较低，但可引起顽固性腹痛并可能导致胰腺癌变。胰液成分的改变是胰管结石形成的本质原因，局部炎症和胰管狭窄是促进结石进展以及症状反复的直接原因，也是治疗的主要针对目标。联合体外碎石的内镜治疗对大部分胰管结石具有良好的治疗效果，更为复杂的结石则需要外科手术的干预，具体手术方式的选择与结石的大小和分布等情况有关。治疗方案的制定均应以减少远期结石或疼痛复发、保留胰腺更多内外分泌功能为目标，以期为患者带来更大的获益。
胰管结石又称胰腺结石(Pancreaticductstones,PDS)，是一种发病率较低但后果严重且处理棘手的胰腺良性疾病。病情的进展将带来顽固性疼痛和患者生活质量的明显下降，甚至可能导致癌变。但统一标准及相关共识的缺乏给PDS的诊治带来了困难，因此，本文通过对PDS的致病因素、发病机制、临床表现及诊断和治疗等方面信息的回顾，尝试为PDS的临床治疗提供帮助。1 胰管结石的致病因素
PDS致病因素的相关关键词很多，包括慢性胰腺炎(Chronicpancreatitis,CP)、酗酒、吸烟、营养不良、甲状旁腺功能亢进、胰管梗阻、肠道寄生虫、自身免疫性胰腺炎等，但其中最重要的无疑是CP。CP与胰管结石的发生和进展互为因果，且极易产生恶性循环相互促进，并最终导致癌变的发生。数据表明，绝大多数CP(50%～90%)尤其是伴有腹痛表现的CP患者，同时伴有PDS，其中合并胰腺癌的发病率可达16%～31%。
虽然其具体比例在不同国家和地区的报道中有所不同，但CP、PDS、胰腺癌三者间密切的相关性已基本成为共识。饮酒和吸烟又是CP基础上推进PDS形成的极高危因素：酗酒本就是CP的病因和关键推动者，这一点从几乎所有CP诊疗指南首要的治疗推荐均为"戒酒"即可看出；此外有流行病学调查发现，男性PDS患者伴有饮酒史的比例高达73.2%，可见酒精摄入对CP以及PDS的重要影响。戒烟也是大部分CP指南推荐的措施。
研究发现，在CP患者中，吸烟者发生PDS的概率为69%，发生结石的中位时间为8年；而非吸烟者群体的概率和时间分别为55%和12年。其他因素如代谢紊乱、免疫缺陷以及遗传因素也被认为与PDS进展有关，但重要性相对次之。
2 胰管结合的发病机制
虽然高危因素可以通过大量流行病学调查来明确，但PDS形成的具体机制至今仍未完全清楚。电子显微镜和X射线衍射光谱早已明确PDS的基本结构，即结石核心和其周围的外壳，其中核心部分由不规则的网络纤维状有机质包绕着碳酸钙结晶组成，而外壳则是由富含碳酸钙结晶的薄片螺旋式层层叠加构成。
结石中的具体成分也已通过化学分析基本明确：无机成分绝大多数是碳酸钙，罕见磷酸钙及脂肪酸钙结石；有机成分主要为一种名为胰石蛋白(Pancreaticstoneprotein，PSP)的非胰酶蛋白质，另外还有胰蛋白酶、淀粉酶、乳铁蛋白、细胞碎片等成分。对结石的物理和化学分析虽然并不能直接解释结石成因，但经典的PDS形成理论却由此而来：CP伴PDS患者和健康志愿者的胰液成分分析和对比结果表明，CP伴PDS患者胰液中PSP蛋白浓度明显较低，提示PSP可能有抑制PDS形成的作用；同时体外实验发现，PSP可抑制结晶体成核及生长的现象则进一步证实了这个观点。由此得出PDS的PSP理论认为，正常生理情况下，胰腺细胞和胰管内腔中存在着的PSP可通过鳌合碳酸钙的活性部位从而抑制钙盐结晶的形成和生长，因而抑制PDS发生；但在CP、酒精等前述致病因素影响下，胰腺细胞的结构和功能发生变化以致PSP含量减少，胰液中过饱和的碳酸钙析出、沉淀并最终形成结石。虽然这一经典理论获得了较多认可，但也存在一些质疑。
有学者认为，体外实验中PSP的抑制作用来源于实验过程中的氨丁三醇缓冲剂等无机成分的污染，而PSP的表达相关性则可能与其他因素有关，并不能证明其与PDS形成间的因果关系，因此PSP理论仍待进一步考证。此外，PSP理论仅能说明结石外壳的生长问题，而结石核心的形成机制另需解释。
研究发现，CP或PDS患者胰液中乳铁蛋白表达水平远高于健康人，而乳铁蛋白天然具有聚集酸性蛋白质、形成蛋白质复合物的能力，由此推测结石核心形成可能系CP患者异常升高的乳铁蛋白聚集蛋白质形成蛋白质栓所致。综上可见，目前PDS形成的主流假说均与胰液成分的改变密切相关，后者发生的直接原因是局部炎症和胰液潴留，而PDS的临床症状以及治疗的根本目的也正源于此。
3 胰管结合的临床表现
由于PDS和CP间密切的相互关系，PDS的临床症状也与CP极为相似，具有包括顽固性腹痛、脂肪泻、梗阻性*疸、体重下降等缺乏特异性的临床表现，其中最为常见同时也最为重要的是腹痛。
事实上，顽固性腹痛是这个疾病最令人痛苦并导致生活质量下降的主要特征，同时也是PDS治疗的首要目的，即缓解疼痛、改善生活质量。PDS导致疼痛的主要原因及机制目前并未完全清楚，但已明确局部神经周围的炎症刺激以及急剧升高的管道压力(后者常伴随局部狭窄或扩张的管道)均会引起疼痛。作为PDS最重要的关键词，局部炎症和管道压力(胰液潴留)既是前述促进PDS形成的直接原因，还是PDS最重要症状——腹痛的关键机制。正因如此，PDS的手术治疗也主要是以缓解以上机制为目的而设计(分别为切除术和引流术)，因为这意味着治疗不仅可以改善腹痛，还可以有效降低PDS再发的风险。同样因为腹痛在PDS诊治中的关键性地位，部分学者因此认为对于无明显腹痛，仅表现为胰腺内外分泌功能障碍的PDS患者只需纠正胰腺内外分泌功能不全，而无需处理PDS。但更多学者认为，PDS和CP往往互相影响，PDS的反复刺激会加重胰腺炎症，局部炎症加重后又促进PDS的形成，而且长期PDS反复炎症刺激可诱发胰腺癌的发生，需对CP-PDS-胰腺癌的发展"三步曲"有所警惕。
此外，毛先海等对国内5个中心PDS患者的诊治进行研究后认为，切除胰腺病灶、取净结石不仅不会严重损害胰腺的内外分泌功能，反而由于切除了病灶、解除了梗阻，有利于胰腺组织再生，可促进胰腺功能的修复，同时也是预防PDS复发和癌变的关键，故认为PDS诊断一经明确即应积极治疗。建议进行保守观察处理的主要是所谓"假性结石"，即胰腺实质内的钙化灶，这与狭义中的"PDS"，即存在于胰管中的"真性结石"有着本质的区别，不在本文讨论范围之内。
4 胰管结石的诊断
PDS的诊断主要依靠影像学检查：X线平片可以诊断出部分结石，但敏感度低，已较少应用于PDS的诊断；B超具有经济、无创、简便等优点，对结石的敏感性也较高，是筛查的首选方式，但其劣势在于可能受到胃肠道气体的干扰以及早期漏诊率相对较高；CT可以避免气体干扰，除可以明确结石分布、周围组织关系以便制定手术方式，更重要的优势是可以辨别胰腺癌或胰腺假性囊肿，但其在胰腺钙化灶和真性结石的鉴别方面存在不足；内镜逆行胰胆管造影(Encoscopicretrogradecholangio-pancreatography，ERCP)可进行造影观察胰管的扩张或狭窄程度以及结石的数目、大小、部位，且可在检查的同时进行治疗，但其有创性和手术风险导致其目前多用于治疗而非诊断；磁共振胰胆管成像可以清晰显示胰管、胆管以及结石的分布，对真性结石的诊断准确率高于B超和CT，是确诊PDS的最佳方式，但为了同时获得周围组织信息，仍然建议联合CT检查共同进行。其他胰管内超声、胰管镜等检查方式在特殊情况下有其独特价值，但应用较少。
实验室检查对于PDS的确诊意义有限，但有助于了解PDS的进展程度和并发症情况。例如通过血液中肿瘤标志物糖类抗原(Carbohydrateantigen，CA-)、糖类抗原(Carbohydrateantigen，CA-)、癌胚抗原(Carcinoembryonicantigen，CEA)等评估癌变风险(准确率更高的取样方式可能是通过ERCP取胰液检测CEA，若胰液的CEA活性30ng/mL同时血浆CEA2.5ng/mL则为阴性，若胰液CEA30ng/mL同时血浆CEA2.5ng/mL，则需要考虑阳性；此外收集胰液检查癌细胞也是早期发现癌变的有效方式之一)；通过血糖监测等方式评估胰腺内外分泌功能状态等。事实上，确诊结石只是PDS检查目的的一部分，更重要的是评估其进展程度，而其中又以恶性病变的评估尤为重要。有国内回顾性研究数据表明，血清肿瘤标志物升高(CA、CA、CEA至少1项显著升高)、胆总管扩张或受压、胰腺明显萎缩是PDS发生癌变的高危信号，而越早发现癌变迹象，就越能推动PDS的早期积极干预，争取更好的预后。5 胰管结石的治疗
鉴于PDS较低的发病率以及其与CP紧密的相关性，目前国内外暂未形成特别针对PDS的统一诊疗规范，相关诊疗方法的介绍多在CP的指南中涉及。PDS的治疗包括3个方面：一般治疗、内科治疗以及外科手术。一般治疗主要是绝对禁酒、戒烟、调整饮食结构(避免高脂饮食)。饮酒、吸烟以及代谢紊乱等因素对PDS以及CP的影响前已述及，为减少其对PDS的进一步推进作用，避免高危因素是合理有效的处理方式，同理也可以看出，维持营养状态或进行营养支持同样对减缓PDS进展具有一定意义。
内科治疗包括药物治疗和介入治疗2个方面。药物治疗主要是对并发症的对症处理，例如：针对胰腺外分泌功能不全的胰酶补充、营养支持；针对内分泌功能不全的血糖控制；针对疼痛的镇痛措施。此外药物治疗还应包含对其他可能存在的PDS高危因素的相应处理，例如肠道寄生虫、自身免疫性胰腺炎等。虽然也有三甲双酮、枸橼酸盐等部分药物被认为具有"溶石"效果，但其相关报道较少且不良反应较重，故应用较少，因此针对结石的治疗目前仍以药物治疗以外的内科介入、手术等方式为主。内科介入主要是建立在内镜基础上的相关治疗。对于单纯的、直径较小且无结石嵌顿或明显胰管狭窄的PDS，可以直接通过ERCP进行取石及引流。
一项超过例的回顾性研究结果表明，PDS患者通过ERCP成功取石的概率与结石的大小、数量以及其在胰管中的位置密切相关，当结石直径≤10mm、数量3个且结石位于胰头部时内镜取石成功率明显更高。目前主流观点认为，只要结石符合上述条件就应优先尝试内镜取石，但当结石体积过大、数量过多，或存在结石嵌顿于管道中而难以取出(此时多伴随胰管的狭窄及扩张)时，单纯ERCP取石的成功率较低，需联合体外超声波碎石(Extracorporealshock-wavelithotripsy,ESWL)，先将结石击碎后，才可在内镜下顺利取出结石。
目前ESWL在PDS治疗中的有效率未得到统一的量化评价，不同国家和地区的相关报道结果差异巨大：在较大宗的报道中，印度超例回顾性分析提示其碎石成功率达93%，联合ERCP取石后的PDS完全清除率和部分清除率可达76.2%及17.3%，术后半年随访疼痛缓解率为84%；日本超例多中心回顾性分析则提示碎石成功率为92.4%，PDS完全清除率为72.6%；但也有报道声称其ESWL碎石成功率仅为38%，结石完全清除率低至70%。这些报道的结果差异可能源于碎石设备及操作者熟练度的区别，同时也可能与病例的选择有关。
有研究认为，单发结石及密度较低的结石获得成功碎石和完全清除的概率明显更高，其结果表明当术前CT中PDS密度小于.5HU时ESWL成功率可达最高，此时结石完全清除率为78.8%，这提示通过术前CT对结石数量和密度进行评估可有效筛选更合适的碎石病例。在病例选择方面，除碎石成功率外，另一项需要术前考虑的因素是术后并发症。ESWL在PDS治疗中的并发症主要包括急性胰腺炎、消化道出血、穿孔、感染和"石街"(结石碎裂后堵塞胰管远端，导致胰液流出障碍、胰管压力急剧升高，患者出现难以缓解的腹痛)，有研究表明，这些并发症总发生率低于7%，但由于对其缺乏有效的术前预防措施且并发症出现后往往需要急诊手术处理，所以最佳的应对方式可能仍是对高危病例的术前筛选。
研究表明，ESWL术后并发症的高危因素包括：女性、无脂肪泻病史、胰腺分裂和高频率胰腺炎发作史，而针对这些高危因素的病例筛选也许是减少ESWL并发症的有效途径之一。无论如何，在合适的病例筛选下，ESWL联合ERCP对PDS治疗的安全性和有效性均得到了多数学者的认可。
外科手术是PDS治疗的终极方案。对于复杂的PDS，如反复内镜治疗失败、结石位于分支胰管或胰尾部、除开口处的胰管仍有多处狭窄、怀疑胰腺恶性病变时，外科手术的必要性更容易获得共识。但当病例介乎于单纯ERCP和明确外科手术条件之间时，是选择ESWL联合ERCP还是外科手术，目前国内外观点尚存在一定差异，欧美国家倾向于坚持反复内镜治疗，而我国更推荐外科手术。
除了缺乏统一且清晰的适应证界线，治疗PDS的具体外科术式也尚未固定，其原因在于结石的大小、部位、胰管的狭窄程度、胰腺组织的纤维化范围等参数对手术方式的选择均有影响，没有一种术式能对所有不同类型的PDS都保持最大化减少并发症的同时兼顾最佳治疗效果。PDS外科手术的原则和目标与胆道结石手术类似，包括：取尽结石、消除狭窄、通畅引流、缓解疼痛、切除病变组织，同时尽可能保留胰腺内外分泌功能。
不同的外科术式也正是对应着不同的治疗目的：(1)切除术，包括Whipple术(保留或不保留幽门/十二指肠)、胰体尾切除术以及全胰切除术。切除术强调去除胰管狭窄、预防癌变，可通过切除局部炎性组织有效缓解疼痛，但胰腺组织的切除不可避免地会加剧胰腺内外分泌功能的不足。
(2)引流术，包括Peustow术(胰尾、脾脏切除+胰管纵行切开取石+胰腺空肠套入式吻合)、Partington术(胰管纵向切开取石+空肠侧侧吻合)。引流减压术侧重于最大程度地保留胰腺功能，其优势是安全、简单地缓解胰管高压，减轻疼痛，不足之处是远期效果稍差，发生二次手术及疼痛复发的风险相对较高。
(3)联合术式，包括Duval术(胰尾、脾脏切除+胰腺空肠Roux-en-Y吻合)、Beger术(保留十二指肠的胰头切除+胰管纵行切开+胰体尾部及残余胰头与空肠分别吻合)、Frey术(胰头部主胰管浅面组织挖除+胰管纵行切开+胰腺空肠Roux-en-Y吻合)、Hamburg术(胰头组织切除范围介于Beger术与Frey术之间)、Berne术(不离断胰颈的胰头部次全切+不切开体尾部胰管的胰头空肠Roux-en-Y吻合)等。联合术式的优势是切除局部炎症组织的同时通畅引流，同时具有前2类手术方式的特点。
总的来看，这3类术式之间没有绝对的优劣区别，在不同条件下的PDS治疗时各有其优势和不足，而目前对术式选择的标准多依赖于PDS的分型。根据结石在胰腺具体部位的不同，PDS被人为分为以下几型：Ⅰ型结石主要位于胰头部；Ⅱ型结石位于胰体部；Ⅲ型结石位于胰尾部；Ⅳ型结石则广泛分布于胰头、体、尾部。
目前多数学者赞同Ⅰ型结石优先考虑切除术，Ⅱ、Ⅲ型结石采用引流术，Ⅳ型结石多建议联合术式。但无论选择何种手术方式，都应注意以下问题：(1)引流术成功与否的关键在于吻合，胰管直径越大吻合成功率越高，一般认为直径7mm的胰管成功率较高，但具体界线的把握应以术者自身情况为准，例如笔者团队通过回顾性分析发现本组最佳PDS引流术效果的胰管直径为8mm，继而以此为标准对后续手术病例进行了筛选，收到了良好的效果；(2)条件允许时尽量取尽结石，尤其是胰头部最容易出现狭窄胰管中的残余结石，这也是引流术效果不佳的最常见原因；(3)对胰腺组织的切除应保持谨慎，不宜盲目追求所有病灶的完全切除，尽可能多地保留胰腺功能组织是提高切除术远期预后的关键；(4)手术具体方式应在前述手术原则和目标的条件下，根据术中具体情况进行选择，不应拘泥于术前制定的某种术式进行手术。
6 总结
PDS是CP病程中最主要的并发症，顽固性腹痛是其最主要的症状，导致腹痛的机制主要是局部炎症和胰管高压，而PDS治疗的主要目的也主要是通过取出结石、去除炎症组织、降低胰管压力来减轻疼痛，改善生活质量。经过合适的病例筛选后，ESWL联合ERCP对PDS的治疗具有较高的安全性和有效性。对于复杂的结石病例应考虑外科手术治疗，具体手术方式应结合结石自身条件以及术中实际情况来制定。对真性结石积极治疗的目的在于改善患者生存质量并降低癌变风险，但对该领域的进一步研究将有助于建立PDS统一的标准化治疗方案，进而减少患者远期结石或疼痛复发、最大化保留胰腺内外分泌功能，为PDS患者争取更多获益。
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