6月23日，第十四轮长征疑难肿瘤分子肿瘤专家委员会（MolecularTumorboard，MTB）医院如期举行。MTB是一种多学科协作的模式，整合多样化的患者信息，从分子层面讨论肿瘤治疗问题。医院MTB会议由海**医大学附属医院肿瘤科臧远胜主任团队领衔发起，邀请病理科祝峙主任团队以及生信团队共同参与，以研讨疑难肿瘤患者最佳治疗方案为特色，以提高疑难肿瘤患者治疗远期效果、为患者赢得生存获益为目标。本次MTB依旧是汇报了2个引发临床思考的案例，案例一是一例BRAC阴性HRD阳性且伴HER2阳性表达的乳腺癌（BC）患者，在抗HER2治疗进展后，后线初探PARP抑制剂联合化疗的疗效，案例二是一例肺鳞癌患者经病理和NGS检测发现dMMR、MSI-H和TMB-H获益于免疫治疗，对于三个指标之间的关系进行抽丝剥茧地分析，希望可以给临床医生带来更多思考！
案例一
初探PARP抑制剂联合化疗后线治疗
BRAC阴性HRD阳性的BC患者
患者基本病情：
朱某，女，59岁；年10月体检时发现左乳肿块，无压痛,无溢液，无橘皮样改变，
外院手术切除：年10月在外院行行乳腺癌改良根治术；
术后病理：“左乳”组织大小2*2*1cm,浸润性导管癌II级，乳头及基底未见癌残留，左腋下淋巴结(0/17)未见癌转移。病理会诊示(左乳)浸润性导管癌(III级)，免疫组化示ER个别+,PR少+,Neu+++，HER2FISH检测有扩增。
术后治疗+复发进展：术后予6周期辅助化疗(具体不详)，此后定期复查。-06-07复查上腹部MRI示左乳术后，两肺、肝脏、部分腰椎多发转移；腹腔及腹膜后多发肿大淋巴结，亦考虑转移；左肾异常信号，囊肿？转移不除外。
第二次病理：-06-12在我院超声引导下行肝脏穿刺活检，病理示转移性乳腺癌。免疫组化结果：C-ERB-2(2+),ER(-),PR(-),CK7(+),CK20(-),Villin（+),GATA3(+),Mammaglobin(+),TTF(-),NapsinA(-),CKpan(+);HER2FISH检测有扩增。
既往治疗经过：
1.赫赛汀+TX化疗一线治疗：年7月至10月行5周期TXH方案化疗，具体方案：多西他赛mgvdd1+希罗达1.5gbidpod1-14+赫赛汀mgvdd1，q3w。2周期后最佳疗效评估为PR。
2.赫赛汀+TP化疗二线治疗：-10-25、-11-20因患者口服希罗达严重手足综合征，更换为赫赛汀联合TP化疗2周期，具体方案：多西他赛mgvdd1+顺铂mgvdd1+赫赛汀mgvdd1，q3w。其后予赫赛汀维持治疗、茵福针抑制骨破坏。
复查复发：年6月随访复查，上腹部CT增强提示肝脏、胸腰椎、左下肺多发转移，较前对比部分增大。因患者医从性较差，拒绝后续治疗。随访：年3月，患者自觉腹胀明显，伴眼*、尿*，伴厌食，伴乏力等不适来诊。
影像和血检：-04-01上腹部CT增强：肝脏、胸腰椎、左下肺多发转移，较前明显增大、增多，腹内淋巴结多发转移。血检：总胆红素35.2umol/L,谷丙转氨酶72U/L,谷草转氨酶U/L（参考值14-36）。
穿刺病理及基因检测结果：-04-07肝穿刺病理：符合乳腺浸润性癌表现。免疫组化：cerbb2（3+）、ER（-）、PR（-）、KI67（25%+）、GATA-3（-）、Mamaglobin（+）。
3.赫赛汀+长春瑞滨三线治疗：-04-26充分沟通后予长春瑞滨30mgvdd1、8+赫赛汀mgvdd1，q3w治疗1周期。患者血检胆红素、转氨酶仍持续上升，-05-28血检：总胆红素umol/L,谷丙转氨酶18U/L,谷草转氨酶U/L。
讨论问题：
1.本案例中，CDK抑制剂是否和抗HER2靶向治疗联用？
2.HRD阳性乳腺癌患者是否可用铂类化疗或PARP抑制剂？
病理团队分析
从切片的HE染色结果看，属于转移性的癌，从IHC检测结果看，TTF(-)和NapsinA(-)排除肺来源肿瘤的可能性。乳腺癌经典指标乳球蛋白Mammaglobin(+)是阳性，GATA-3虽然不是阳性，但考虑转移性病灶以及GATA-3本身不是乳腺癌经典的指标。此外ER(-)、PR(-)不考虑内分泌治疗，ERBB2（HER23+），所以从病理检测结果诊断为HER2阳性乳腺癌。
回顾该患者年病理检测为C-ERB-2(2+)、HER2FISH检测有扩增，年复发后免疫组化显示为erbb2（3+），这种变化与既往乳腺癌的meta分析结果不谋而合，即原发灶和转移灶中HER2、ER、PR这三个指标都会出现丢失或上调的情况，而ER和PR指标变化更常见，常表现为上调。该患者HER2蛋白层面的变化与该患者HER2基因层面的变化密不可分。这种动态变化既与肿瘤的进化有关系，但也有可能与肿瘤的异质性相关。
生信团队分析
该患者肝部病灶穿刺后的NGS检测结果显示：HRD评分为58，TMB为5.03Muts/Mb，中突变，MSS型；同时CDK4拷贝数扩增（拷贝数为6）,ERBB2（HER2）基因拷贝数增加（＞20）以及TP53的突变，突变频率为65.51%。
1.该患者属于HER2扩增，首推曲妥珠单抗
该例患者HER2检测所采用的NGS平台经过86例乳腺癌患者的验证，与FISH一致性达到%，确定为拷贝数扩增而非染色体多倍体。针对HER2阳性晚期乳腺癌患者，乳腺癌NCCN指南以及CSCO指南均推荐首选曲妥珠单抗。
2.HER2以外，基于生物标志物的乳腺癌晚期患者用药方案
BRAC1/2突变：FDA推荐奥拉帕利(Olaparib;商品名：Lynparza)和talazoparib（Talzenna）
PI3KCA突变：约40%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者存在PIK3CA突变，这类患者易发生耐药，且生存期较短，难以实现长期疾病控制。针对这类患者，FDA批准alpelisib联合氟维司群二线治疗。
PD-L1阳性：针对PD-L1阳性的TNBC患者，FDA推荐行PD-L1单抗阿替利珠单抗联合化疗或者PD-1单抗帕博利珠单抗联合化疗一线治疗
NTRK融合：FDA推荐Larotrectinib和恩曲替尼治疗
MSI-H/dMMR或者TMB-H：FDA推荐PD-1单抗帕博利珠单抗治疗
3.BRAC阴性HRD阳性及治疗：
HRD（HomologousRe