本文作者：李涛，郎锦义；作者单位：成都，医院?研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院放疗中心；全文发布于《肿瘤预防与治疗》杂志年32卷第1期1-6页
郎锦义，主任医师、博士生导师。省医学甲级重点学科带头人/国家重点肿瘤专科学科带头人。中华医学会放射肿瘤治疗学分会第八届主任委员、中华医学会肿瘤学分会常务委员。
擅长以放射治疗为主的肿瘤综合治疗，特别在头颈、胸部、神经系统肿瘤及妇科肿瘤的放射治疗和综合治疗有较深造诣。
李涛，主任医师/二级教授，博士，博士生导师，现任医院放疗中心副主任（主持工作）兼胸部放疗主任，四川省放射治疗质量控制中心业务主任。
在肺癌、食管癌、纵隔及有关肿瘤的诊断和治疗上有独到的方法和见解，尤其是在肿瘤多学科综合治疗、精确放疗、三维后装治疗及分子靶向治疗等治疗手段上有更深入的研究。
放射肿瘤学的进展与未来恶性肿瘤已成为严重危害世界和我国人民身体健康和生命安全的重大疾病。年全球恶性肿瘤患者新发及死亡病例分别为万和万。据年中国癌症统计数据显示，年我国有.4万例恶性肿瘤新发病例和.6万例死亡病例。
放疗是恶性肿瘤最重要的治疗手段之一。70%的恶性肿瘤患者在治疗的不同阶段需要接受放疗，其中70%为根治性放疗，而在接受根治性放疗的患者中，有70%的患者最后能够被根治。在可以治愈的恶性肿瘤中，放疗的贡献为40%。放疗是目前效价比最高的肿瘤治疗方法。在所有肿瘤治疗的花费当中，用于放射治疗的费用小于5%。另外，对于晚期或复发恶性肿瘤，放疗也是缓解患者症状，延长生存时间，提高生活质量最有效的治疗手段之一。
随着放疗技术的不断进步，放疗理念的不断更新，放射肿瘤学学科已经取得长足进步。纵观国内外，放射肿瘤学有何新进展，未来将如何发展，本文将从放疗临床、放射物理和放射生物三个方面进行评述。
1放疗临床的进展与未来1.1远距离放疗
1.1.1粒子放疗
（质子/重离子治疗）近十年来，粒子放疗（质子/重离子治疗）在全球发展迅速，患者数及治疗中心不断增加，成为肿瘤放疗发展的一个热点。质子/重离子治疗相对于光子治疗具有明显的剂量学优势，不但可以更好地保护浅层组织，还能完全避免照射深层组织，减少肺、心脏、食管和脊髓等危及器官的照射。
近年来粒子放疗的实践表明，粒子放疗治疗肿瘤的放射不良反应比光子小，特别适合于儿童肿瘤放疗，能减少放射线对儿童生长发育的抑制和放射诱导的第二原发恶性肿瘤发生概率。对心肺功能差的老年患者或对光子放疗不敏感的肿瘤，如颅底肿瘤、眼部肿瘤、黑色素瘤、软组织肉瘤和大体积的肿瘤，粒子放疗更为有效和安全。
目前，粒子放疗技术仍然是一个正在快速发展中的技术，在技术方面还存在不少问题，尚需要进一步提高，包括图像引导放疗技术的应用；对肺癌、肝癌随呼吸运动的控制，特别是笔形扫描技术；最佳的照射分割剂量、总剂量和总照射时间。这些将是未来粒子放疗发展方向和研究的热点。
1.1.2图像引导技术
高质量影像学信息是对肿瘤组织实施精准放疗的基础。医学影像技术的发展使得肿瘤与正常组织的关系更清晰，放疗靶区的勾画更精确，放疗疗效和损伤判断更明确。图像引导技术包括解剖影像引导技术（EPID、CBCT、超声、MRI等）和功能影像引导技术（PET-CT、乏氧显像、EGFR显像、灌注显像等）。解剖影像引导技术发展日趋成熟，而功能影像引导技术目前发展如火如荼，是未来发展的热点和方向。
目前图像引导技术通常采用的是MV级或KV级锥形束CT。这种方式有时很难充分显示肿瘤组织和正常组织的差异，更难以区分神经、肌肉等软组织结构。MRI具有CBCT难以比拟的优势，如可识别软组织结构，多序列的生物功能影像，将其与放疗结合，便是MRI引导的放射治疗——核磁引导放疗。该种图像引导技术具有精准摆位、靶区运动管理、快速在线自适应计划的特点，可实现精准放疗。
通常肿瘤组织内各部分因为血液供应、代谢状态和增殖活性等不同，其放射敏感性也不同。基于CT影像的放疗技术不能反映放射敏感性的差异，给不均质的肿瘤靶区以均匀剂量照射，势必造成某些区域照射剂量不足而导致肿瘤复发。功能（分子）影像技术，是用影像的手段非侵入性地对与放射敏感性有密切关系的靶分子显像，从而获得反映肿瘤靶区的生物学特征和放射敏感性分布的图像。基于功能影像的放疗技术可以做到对敏感性不同的靶区差别化照射，最大限度杀伤肿瘤细胞和保护正常组织。
目前研究最多的功能显像有FDGPET图像（代谢显像）、FETNIMPET图像（乏氧显像）和PDPET图像（EGFR显像）等。PET显像技术是目前主要的功能、代谢显像技术，它将CT与PET融为一体，由CT提供病灶的精确解剖定位，而PET提供病灶详尽的功能与代谢等分子信息，具有灵敏、准确、特异及定位精确等特点。表皮生长因子受体（EGFR）在许多恶性肿瘤发生突变或表达增加，与肿瘤细胞的放射敏感性关系密切。EGFR显像可以反映肿瘤细胞放射敏感性的差异，有利于指导精准化和个体化放疗。乏氧显像可通过放疗前的乏氧程度或放疗前后乏氧程度的变化趋势指导调强放疗，预测放疗疗效。
不管是解剖影像还是功能影像，单一模态的图像往往不能提供医生所需要的足够信息，因此需要将不同模态的图像融合在一起，以得到更丰富的信息，了解病变组织或器官的综合信息。多模态融合的目的在于充分显示形态成像方法的分辨力高定位准确这一优势，克服功能成像中空间分辨力和组织对比分辨力低的缺点，最大限度挖掘影像信息，提高放疗精确性。
1.1.3非常规分割放疗
目前放射治疗已经从常规分割放疗进入非常规分割放疗时代，包括立体定向放射治疗/消融治疗（stereotacticbodyradiotherapy,SBRT/steretacticablativeradiothempy,SABR）、超分割或加速超分割放疗、剂量雕刻放疗等。SBRT/SABR相对于常规分割具有分次剂量高，治疗时间短（2~3周），生物效应高、治疗效果和正常组织保护好的优势。年，张玉蛟教授在柳叶刀杂志发文证实，I期可手术NSCLC，SBRT可以达到与手术相当的治疗疗效和更低的治疗副反应。随后在年9月，发表在JAMAOncology的一个单臂2期多中心临床试验RTOG证实，无创SBRT可以替代手术在可手术早期肺癌患者中获得较高的胸内肿瘤控制率，且*副反应较低。未来，SBRT或许可以代替早期肺癌手术切除，这需要随机III期临床试验来进一步证实。
剂量雕刻放疗是以功能影像为基础，定量或半定量判断复发风险，对肿瘤区域给予异质性的剂量分布照射。剂量雕刻放疗，一方面保证肿瘤局部高剂量，另一方面保护脊髓、肺等重要器官，同时通过对肿瘤不同部位进行异质性剂量分割照射，实现个体化、精准化和科学化照射。
对于大体积肿瘤，当SBRT/SABR无法实现时，可行剂量雕刻下的加速超分割放疗，以提高肿瘤的放射敏感性，保证治疗的安全性。自年开始，我院便开展肺癌剂量雕刻下的加速超分割放疗（每天2次，每周5天）。随访发现，采用剂量雕刻放疗治疗的局部晚期NSCLC患者，总生存和局部控制率高，*副反应可耐受，其结果在年WCLC会议进行壁报交流。
1.1.4六维治疗床
随着SBRT技术的广泛应用，照射位置的准确性成为治疗的关键。影像引导放疗技术可以监测到内靶的摆位偏差，要求治疗床能够自动在线修正。正常情况下，摆位偏差往往是六个自由度方向的，而普通治疗床只有x、y、z三个方向的直线运动和治疗床整体绕等中心的旋转运动。六维治疗床有x、y、z三个方向的直线运动和绕x、y、z三个方向的旋转运动，从而到达从6个自由度都可调整患者体位的目的，进而提高修正摆位误差的精度。未来，六维治疗床的应用将会越来越广泛。
1.1.5非共面照射技术
常规放疗技术分共面照射和非共面照射两大类。共面照射是指所有照射野的中心轴均分布在同一个平面内，而非共面照射指有一个或一个以上的射线束轴不在该平面的情况。SBRT/SRS通常采用4~12个共面野照射。加速器单平面旋转（共面照射）形成的空间剂量分布往往较差，而非共面照射较共面照射更为立体化，靠机架和治疗床在照射过程中的联合运动，实现非共面的连续照射，可缩短摆位时间和治疗时间。
目前的非共面照射技术的放射治疗设备层出不穷，主要有TrueBeamsystem、Edgesystem、CyberKnifeSystem等。未来非共面技术发展，将从初级非共面技术到高级非共面技术发展。
1.2近距离放疗技术
1.2.1术中放疗
术中放疗是在手术中对于非根除性肿瘤、可疑非根除性肿瘤或手术不能切除的肿瘤，术中给予肿瘤和残留病变及可能产生转移或复发部位一次或多次大剂量照射。术中放疗的发展经历了近百年的历史，最早使用是在年。此后，由于早期使用的射线能量低、穿透力差，效果不明显，曾一度停滞发展。直到年技术设备改良后，术中放疗技术才逐步成功应用于临床。
术中放疗融合了“外科治疗”和“放射治疗”的双重优势，已成为治疗多种恶性肿瘤的有效手段。术中放疗与传统的术后放疗相比，有两大优势：一是高效、精准。术中放疗可以充分暴露被照射区，并可直视肿瘤组织，精确设定照射野。二是有效保护正常组织。术中放疗直接作用于肿瘤部位，并利用高能电子线及各类限光筒，放射剂量在达到最大剂量点深度后急剧跌落，有效避免术后放射相关并发症。
术中放疗目前已经发展成熟，未来的发展方向应该是“量身定做”的个体化术中放疗方案，包括模型引导的术中放疗和分子引导的术中放疗，以及术中放疗与外照射的联合治疗。
1.2.2组织间插值治疗和放射性粒子植入治疗
组织间插植治疗是将放射源利用插植针引入到肿瘤瘤体内或被肿瘤侵犯的组织中，利用放射源释放出的放射线在最近的距离内，对肿瘤进行破坏的一种近距离治疗技术。组织间插值治疗最大优点在于肿瘤组织本身得到高剂量的照射，而周围正常组织受量较小，对外照射难以控制的、难治的头颈部肿瘤具有独特的优势。放射性粒子植入治疗对头颈部、腹腔、盆腔肿瘤术后或放疗后复发及术中无法完全切除的肿瘤如脑瘤、胰腺癌和胆管癌等是最有效地手段之一。
1.3放疗与其他治疗手段联合的综合治疗
1.3.1同步放化疗
既往同步放化疗主要用于不能手术的局部晚期恶性肿瘤。目前，同步放化疗的适应症已经从局部晚期发展为寡转移晚期肿瘤。对于寡转移恶性肿瘤，同步放化疗相对于单纯化疗可以明显提高患者的局部控制率和远期生存，其应用和研究也越来越广泛。~年间，我科采用同步放化疗治疗64例寡转移NSCLC患者。患者客观缓解率达70.3%，中位生存26个月，3年生存率超过30%。
在另一项回顾性对照研究中，我们对比了晚期食管癌同步放化疗和单纯化疗的疗效。研究结果证实，放疗的加入明显提高了患者的近期疗效和生存时间，且未明显增加患者的不良反应。
年8月发表在JournalofNCCN杂志的一项研究回顾性分析例局部晚期不可手术的胃癌患者，其中单纯化疗例(69.2%)，同步放化疗例(30.8%)。接受同步放化疗治疗的患者2年生存率为28.3%，而接受化疗的患者2年生存率为21.5%。Wang等回顾性分析例晚期宫颈癌患者发现，同步放化疗较单纯化疗能显著提高患者的总生存率。
1.3.2新辅助放化疗
新辅助放化疗是目前恶性肿瘤综合治疗最主要的模式之一。近年来，有较多高水平临床研究和高质量文章发表。
在食管癌的新辅助放化疗中，近几年，国内和国外均有大样本、多中心临床研究开展（NEOCRTEC和CROSS），其结果分别发表在JCO和Lancet，证明无论是国内食管癌还是国外食管癌，无论是鳞癌还是腺癌，新辅助放化疗相对于手术均有明显的优势，进而确立了食管癌新辅助放化疗的地位。
尽管食管癌新辅助放化疗的地位已经确立，但仍然存在许多不确定的问题，将是未来研究的切入点，包括：（1）术前放疗的分割方式（大分割短疗程vs常规分割长疗程）；（2）术前放疗的最佳剂量（40Gyvs更高）；（3）术前放疗的适宜照射范围？关于术前放疗的分割方式，我们开展了一项回顾性对照研究，对比术前大分割和术前常规分割的疗效、副反应和费用，结果显示了大分割放疗在不增加治疗副反应的同时，有效的缩短了住院时间，降低了放疗费用和治疗总花费。
1.3.3放疗联合免疫治疗
放射治疗可以通过扩大T细胞的免疫库（疫苗接种效应）、将T细胞吸引至放疗部位（归巢效应）、使受照射的细胞更易被T细胞介导的细胞杀伤（脆弱性影响），从而与免疫治疗药物产生协同作用。
免疫治疗和放疗之间的协同作用已经成为恶性肿瘤研究项目中的一个热门领域，目前已有多个放疗联合免疫的临床试验开展。年新英格兰杂志一篇文献报道，Ⅲ期非小细胞肺癌放化疗后durvalumab免疫维持治疗可以显著延长患者的生存时间。接受免疫维持治疗的患者中位无进展生存期16.8个月，而安慰剂仅有5.6个月。接受durvalumab的患者3或4级不良事件发生率29.9%，而安慰剂组为26.1%；其中最常见的3或4级不良事件是肺炎（分别为4.4%和3.8%）。
年年初，JCO杂志的一项I期研究显示帕博利珠单抗联合多部位SBRT治疗晚期实体瘤安全可行、初显疗效。研究采用SBRT照射2~4个转移灶（不覆盖所有的转移灶）。在完成SBRT后7天接受免疫治疗。共入组了79例患者，总体的ORR为13.2%，中位OS为9.6个月，中位PFS为3.1个月。该研究为放疗联合免疫治疗提供了前瞻性的临床证据。
目前的临床试验和实践大多依靠经验来制定放疗分割模式、免疫治疗剂量以及二者联合次序等，并没有充分的循证医学证据。放疗联合免疫的抗肿瘤模式能真正通过基础理论向临床实践转化，仍然需要不断的尝试和探索，但免疫放疗的模式必然在未来肿瘤治疗中发挥重要作用。
2放射物理的进展与未来2.1剂量计算模型
剂量计算是放射治疗计划系统的核心内容，而剂量分布的精度主要取决于计划系统中采用的剂量计算模型。目前，放疗计划系统内置剂量算法大多是基于笔形束叠代卷积技术。
已经有多项研究表明笔形束算法在非均匀介质中存在局限，主要原因是笔形束算法应用一维密度校正不能准确模拟次级电子在非均匀介质中的剂量分布。蒙特卡罗算法通过对粒子与物质相互作用进行随机模拟，来获得粒子在人体组织中沉积能量的分布，被公认为是当前所有剂量计算方法中最准确的计算方法。
目前剂量计算面临的主要问题是如何解决计算精度和计算速度之间的矛盾，蒙特卡罗算法虽然计算精度很高，但限于计算速度，仍然难以在逆向IMRT计划中得到应用。如何在保持高精度特点的前提下，加快计算速度是蒙特卡罗剂量计算方法面临的主要课题。而发展更快速、更高精度的剂量计算方法是未来的研究热点。
2.2运动器官的控制
器官的变形运动是精准放疗特别是SBRT/SABR最大的挑战。解决这个问题，主要有两种思路：缩短照射时间；自适应放疗。
（1）FFF模式
FFF模式通过移除加速器X射线射野均整器，大幅提高剂量率，其射野剂量分布与均整（filter-free,FF）模式有较大差异，完成单次大剂量放疗的时间可减少50%，可以最大限度减少SBRT照射中器官运动问题。
（2）自适应放疗（adaptiveradiotherapy,ART）
ART是将整个放疗过程从诊断、计划设计、治疗实施和验证作为一个可自我响应、自我修正的动态闭环系统，需要考虑肿瘤位置、形状、呼吸运动等多种因素，逐步调整从而实现精准放疗的过程。ART旨在治疗前和治疗中迅速向临床医生提供反馈信息，以便医生根据组织的变化、器官运动等情况调整治疗方案，可有效解决运动器官的问题。ART作为一项新的放疗技术，目前运用越来越广泛。
未来，ART的发展方向主要包括：
①从离线ART向在线ART发展；
②从X线射野影像（CBCT）向非电离成像（MRI）发展；
③从影像反馈向影像、剂量等相结合的多反馈发展；
④提高ART系统集成度。
我院开展的CT引导下的金标植入术，利用CT引导下的金标植入术及基于金标定位行CBCT配准实现高度精确的自适应立体定向体部放射治疗，被证实可以进一步解决肺变形运动对放疗精度影响的问题。
2.3互联网+放疗、人工智能放疗与共享放疗
《“健康中国”规划纲要》《国务院办公厅关于促进和规范健康医疗大数据应用发展的指导意见》《“十三五”卫生与健康规划》《“十三五”全国人口健康信息化发展规划》等文件均指出要构建“互联网+健康医疗”服务新模式。
大力发展“互联网+放疗”、“人工智能放疗”和“共享放疗”服务新模式，医院放疗服务水平和放疗从业人员的业务能力整体，促进医疗技术和国际接轨和优质医疗资源下沉到基层单位，有效缓解医疗资源分布不均问题。
郞锦义教授牵头的国家十三五重大项目—基于“互联网+”的肿瘤放疗新型服务模式——“精准云放疗”系统开发及应用研究，目前已经实现基于互联网+和“精准云放疗”平台之上的多学科远程会诊，靶区勾画，计划审核技术，并实现智能靶区勾画和放疗人工智能场景选择，在线自适应放疗。未来的放疗服务模式，将打破传统放疗服务模式对于地域、机构、人员的限制，实现真正的开放、共享的同质化放疗。
3放射生物的进展与未来3.1放射敏感性
肿瘤细胞对放射线的抵抗是放疗失败的主要原因之一。随着基因研究的深入，相关基因与放射敏感性的关系越来越明确。基因不仅可以预测肿瘤放射敏感性，还可成为改善肿瘤放射敏感性的靶点，为肿瘤放射增敏提供了新思路。近年来，研究较多的肿瘤放射敏感相关基因包括DNA损伤修复相关基因、细胞凋亡相关基因、细胞乏氧相关基因、细胞周期相关基因、自噬基因和自杀基因等。肿瘤放疗敏感性的决定因素并不是单个基因，而可能是受多个基因的共同影响。因此，学者尝试通过基因组及指数模型来预测放射敏感性。JavierF教授及其团队开发了一个基于多基因的放射敏感度指数（RSI）。该指数对10个特殊基因（AR，c-Jun，STAT1，PKC-beta，RelA，cABL，SUMO1，PAK2，HDAC1，和IRF1）的表达水平进行检测，然后通过数学公式得到一个值，代表肿瘤对放疗的敏感度。研究人员在直肠癌、食道癌、乳腺癌、头颈癌、胶质母细胞瘤和胰腺癌患者进行了验证发现，RSI高的患者放疗效果明显较好。研究人员然后利用RSI值、线性二次数学模型以及标准放疗剂量和样本中每个患者接受放疗的时间和剂量推导出了以基因组为基础的放疗剂量调整模型（genomic-adjustedradiationdose,GARD），用来预测放射疗法的疗效，并指导放射剂量以匹配个体的肿瘤放射敏感性。不同的患者的GARD值有很大差异的，GARD的值越高，放疗的疗效则越好。GARD模型是首次将基因检测与放疗剂量联系在一起，为研究人员和医生提供了一种安全可行的方法将放射肿瘤学“变得精准”。
3.2放疗*性损伤
细胞的放疗*性损伤包括急性损伤和慢性损伤，共同受DNA修复和细胞凋亡基因影响。放射性*性损伤相关基因是近年研究热点。例如，放射性脑损伤是脑部放疗肿瘤患者常见并发症之一，严重影响患者的生活质量。
个体的遗传异质性是放射性脑损伤发生的重要内因。贾卫华教授通过一项长期的前瞻性队列研究，在例鼻咽癌患者中发现了位于14号染色体上CEP基因启动子区的变异位点rs与放射性脑损伤的发生存在显著关联，携带危险型等位基因的个体CEP基因的表达水平显著较低。
研究成果将有助于了解放射性脑损伤的致病机制，为放射性脑损伤的预防和后续相应治疗药物的研发提供理论基础放疗模式。
3.3SBRT/SABR放射生物学效应
由于SBRT/SABR等放疗新技术的出现，肿瘤放射生物学正面临一个发展的时代。关于肿瘤组织和正常组织对放射治疗的生物学反应的传统认知主要来自常规分割的放疗实践，最被广泛接受的是线性二次模型公式（Linear-quadratic，LQ）。
虽然该模型已在放射生物学领域广泛应用数十年，然而SABR主要是单次大分割放疗，其是否适用于SABR领域受到广泛质疑。经典LQ模型不能反映SBRT/SABR模式下的内皮细胞损伤、血管损伤等对放疗疗效的影响，且可能高估大分割细胞杀伤效应。有不少研究试图对LQ模型进行修正，以期找到最适合SBRT/SABR模式的预测模型，但目前没有临床数据证实有比LQ模型更好的生物学模型。
目前SBRT/SABR放射生物学效应面临着较多尚未解决问题，如SBRT/SABR治疗后的内皮细胞损伤、血管损伤以及抗肿瘤免疫机制，SBRT/SABR的最佳剂量分割方式，SBRT/SABR生物效应剂量（biologicalequralentdose,BED）的计算等，需要放射生物学家、放疗医师、放射物理学家共同协作，获得更多确实有力的证据，以便指导更科学有效的SBRT/SABR治疗。
4未来展望随着放射肿瘤学的发展，未来的放射治疗将不只是单一的一种治疗技术，而是各种技术和治疗手段的综合，包括光子放疗与质子放疗的综合，解剖影像与功能影像的综合，放疗与免疫治疗的综合，近距离治疗与远距离治疗的综合等。
随着对放射生物学认识越来越深入，以及放射物理技术的不断进步，更新更先进的放疗技术如立体定向放射治疗、剂量雕刻放疗、非共面放疗、六维治疗床、人工智能放疗必将借助于“互联网+”和“共享放疗”的服务模式，惠及更多的患者，助力健康中国的实现。
内容来源于“CPTN重离子质子”，如有侵权请联系删除。
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