前言：翻译了一篇于年11月发表在Nature子刊上的一篇经典综述文章：，作者分别是来自索邦大学综合癌症免疫实验室的DanielaBruni、
HelenK.Angell、Jér?meGalon。本文全面而系统地回顾了免疫微环境和免疫评分在肿瘤预后和治疗反应中的应用，小翻一下，以飨读者。
摘要
国际-美国癌症联合委员会/国际癌症控制联盟（AJCC/UICC）的肿瘤淋巴结转移（TNM）分期系统为癌症分类提供了最新指南。然而，在同一阶段的患者中，临床结果可能会有很大的不同。最近，一种新的癌症定义出现了，它涉及到肿瘤细胞和免疫系统之间在各个阶段的复杂和动态的相互作用。这使得免疫环境的定义成为可能，它代表了与患者生存相关的预先存在的免疫参数。即便如此，不同类型的免疫细胞在调节癌症进展过程中的作用也日益凸显。一种称为“免疫评分”的基于免疫的检测方法被提出，其用于量化原位T细胞浸润的程度，并证明其优于结直肠癌患者的AJCC/UICCTNM分类。本文综述了影响癌症发展的主要免疫参数，包括免疫评分及其预后和预测价值。免疫系统在癌症控制中的重要性体现在需要预先存在的肿瘤内适应性免疫反应来进行有效的免疫治疗，如检查点抑制剂。最后，我们讨论了多个免疫参数的组合如何提高预后和/或预测能力。
引言
美国癌症联合委员会/国际癌症控制联盟（AJCC/UICC）肿瘤淋巴结转移（TNM）分类提供了传统的和当前的指南来分类癌症扩散的程度。手术切除时肿瘤进展和侵袭的程度，以及患者的预后，都是根据各种癌症的分期系统来估计的。然而，在同一组织学肿瘤分期的患者中观察到临床结果的显著差异，表明TNM分期系统的局限性。
已经提出了一些改进癌症分类的尝试，包括将通过免疫组织化学获得的参数纳入肿瘤生物标记物、亚细胞群流式细胞术、分子特征、深层蛋白质组学或遗传特征。这些方法主要针对肿瘤细胞特征，侧重于“组学”和大量方法，掩盖了肿瘤内异质性，忽略肿瘤微环境（TME）和免疫成分的影响。揭示了预先存在的抗肿瘤适应性免疫反应对患者的生存至关重要和发展当今广泛接受的肿瘤免疫环境的概念是重要的进展。免疫系统不仅可以用于治疗，还可以用于分类的概念迄今为止尚未得到充分利用，而更传统的非主流癌症分类方法仍在使用中。这些依赖于肿瘤特征（突变负荷；即每百万碱基的突变数）、（epi）遗传学背景（微卫星不稳定性（MSI）状态、染色体不稳定性和CpG岛甲基化或表型状态）或外部病原体，如潜在的病*感染，如乙型肝炎病*、丙型肝炎病*、爱泼斯坦-巴尔病*、人乳头状瘤病*、人类疱疹病*8型或巨细胞病*；潜在的细菌或蠕虫感染，如幽门螺杆菌、血吸虫、活体阿片吸虫或华支睾吸虫；以及化学和物理致癌物（即烟草、二氧化硅和紫外线）（图1）。目前的其他癌症分类是基于免疫病因（基础慢性炎症疾病）或对抗程序性细胞死亡蛋白1（抗PD1）或抗PD1配体1（抗PDL1）免疫治疗的反应41（图1）。值得注意的是，这些方法都没有考虑免疫系统对癌症进展的调节作用。这些分类方法并不适用于评估所有癌症的预后，甚至对于个别癌症类型，在多变量分析中，没有一种最终超过TNM分期系统。然而，淋巴结阳性的对数比值（即阳性淋巴结数目和阴性淋巴结数目之间的对数比值）的评估在预测包括肾细胞癌（RCC）42在内的几种癌症类型的生存率方面被证明优于AJCC/UICC分期系统，显示了替代策略的可实施性。
图1：与人类癌症相关的基因组、生物学和病因学特征。对于每种癌症类型，显示以下特征（从左到右）：相关突变负荷（按每兆碱基突变数量由上自下减少进行排序）（0.03-15）；微卫星不稳定性（MSI）发生率（0-16%）；相关或因果性的病*感染，如乙型肝炎病*、丙型肝炎病*、爱泼斯坦-巴尔病*，人乳头瘤病*、人类疱疹病*8型或巨细胞病*；相关或因果性的细菌或蠕虫感染（幽门螺杆菌、血吸虫、维氏阿片吸虫、华支睾吸虫）；潜在的慢性炎症疾病；潜在的致癌物（烟草、二氧化硅、紫外线）；对抗程序性细胞死亡蛋白1（anti-PD1）或抗PD1配体1（anti-PDL1）免疫治疗有客观反应。最后一栏显示了美国食品和药物管理局（FDA）批准的抗PD1或抗PDL1免疫疗法的癌症类型（截至年10月）。这些特征都不能用于癌症类型的预后。
有一种普遍的观点是侵袭性的肿瘤过程与宿主免疫反应之间存在着持续的相互作用，这决定了肿瘤的进展。这一观察结果和其他观察结果导致了一种范式的转变，即癌细胞是通过获得次要的关键行为特征来定义的，同时也是先前公认的获得关键的基因组改变。年，我们提出，目前癌症分类的最大限制可能在于其固有的以肿瘤细胞为中心的性质：不幸的是，这一概念直到今天仍然是相关的。
根据定义，“生物标记物”一词是指“任何物质、结构或过程，可在机体中或其产物中测量，并影响或预测结果或疾病的发生率”。这包括大范围的客观指标或医疗迹象，可以准确地测量和重复。无论是积极的还是消极的，预后生物标志物都是影响患者临床结果的一个因素。虽然预后生物标志物是评估单个患者风险的有效工具，但它们不能预测治疗效果，相反，预测性的生物标志物是重要的。
在这里，我们提供了迄今为止对影响癌症发展的主要免疫决定因素的价值的最全面的分析，重点是重要的免疫细胞类型和结构，以及作为预后和预测性生物标志物的免疫评分和免疫背景参数。与以往的研究相比，我们介绍了以前被忽视的因素，如自然杀伤T细胞（NKT细胞）、肥大细胞和中性粒细胞的预后价值。鉴于越来越多令人信服的数据显示了特定免疫成分的预后和预测能力，我们主张评估个体免疫决定因素和/或免疫决定因素的组合作为更准确评估患者的手段。最后，我们建议引入另外两类生物标志物，即机制性（包括关键的分子机制）和逃逸性（包括复发患者中“良好”免疫力的降低），这可能构成一个更合理和最新的框架，用于预测治疗反应或抗药性。
预后免疫参数
近年来，人们对多种免疫细胞亚群的预后价值进行了大量的研究。在此，我们对17种人类癌症中主要免疫成分的预后意义进行了全面总结（图2；补充表1）。与我们和其他人先前的分析相比，目前的工作代表了对主要免疫细胞类型在更多种类癌症类型中的预后价值的更新、更系统和更全面的分析。
图2：免疫浸润对癌症患者预后的影响。对近项研究（补充表1）的数据进行了分析，涉及多名癌症患者，涉及15种免疫细胞类型：CD8+（细胞*性）T淋巴细胞（CD8+）、调节性T细胞（Treg细胞）、巨噬细胞（宏）、M1巨噬细胞（M1）、M2巨噬细胞（M2）、三级淋巴结构（TLS）、T辅助细胞1（TH1）细胞、T辅助细胞17（TH17）细胞、T辅助细胞2（TH2）细胞、T滤泡辅助细胞（TFH）细胞、B细胞（B）、自然杀伤细胞（NK）细胞、树突状细胞（DC）、多形核骨髓源抑制细胞（PMN-MDSCs，在图表中显示为PMN）和肥大细胞（mast）。饼图显示了从先前发表的研究和最近的相关研究（预后良好（蓝色）、预后不良（红色）或无影响（灰色））推断出的显示患者预后与所示细胞类型相关的研究的患者百分比。圆圈的大小表示参与研究的患者数量：非常小的圆圈表示0-名患者，小圆圈表示-名患者，中等圆圈表示-0名患者，大圆圈表示1-0名患者，非常大的圆圈表示0名以上患者。a部分和b部分表示两种显示数据的可选方式：癌症视图，扇区表示癌症类型，同心圆表示免疫细胞类型（a部分）；免疫视图，扇区表示免疫细胞类型，同心圆表示癌症类型（b部分）。虽然基于癌症类型的观点在预后方面没有显示出任何明确的趋势，但基于免疫的观点更好地捕捉了特定免疫成分的预后能力。CD8+T细胞、M1巨噬细胞、TLS、TH1细胞、TFH细胞、B细胞、NK细胞和DC与大多数分析癌症的良好预后相关。相反，Treg细胞、巨噬细胞（尤其是M2）、TH17细胞、TH2细胞和多形核骨髓源抑制细胞（PMN-MDSCs）是预后不良的主要指标。BLCA，膀胱癌；BRCA，乳腺癌；BTCA，胆管癌；COCA，结直肠癌；GACA，胃癌；胶质瘤；HECA，肝细胞癌；HNCA，头颈癌；LUCA，肺癌；MCCA，默克细胞癌；MELA，黑色素瘤；OECA，食管癌；OVCA，卵巢癌；PACA，胰腺癌；PRCA，前列腺癌；RECA，肾细胞癌；THCA，甲状腺癌。
细胞*性CD8+T细胞
浸润性CD8+细胞*性T细胞，以及CD3+T细胞和CD45RO+记忆性T细胞与更长的无病生存期（DFS）和/或总生存期（OS）的相关性已在具有不同组织学特征和解剖位置的癌症中得到广泛证明，包括黑色素瘤在内的原发性和转移性癌症，大多数鳞状细胞癌（SCCs）、大细胞肺癌和几种类型的腺癌。我们对大多数肿瘤浸润性免疫细胞亚型的分析显示，对患者生存具有最大的积极影响的免疫细胞是CD8+细胞*性T细胞（图2）。总之，CD8+T细胞的阳性预后价值在17种实体癌类型的多名患者中得到证实（图2）。在透明细胞癌（ccRCC）和前列腺癌中观察到明显的例外，其中高密度的CD8+T细胞与较短的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相关。然而，重要的协变量，如肿瘤进展，应考虑到这些癌症里来，因为密度增加的CD8+T细胞可能与晚期癌症相关。ccRCC中促血管生成因子、促炎症肿瘤微环境的存在被假设为可以增加浸润的CD8+T细胞上的多种免疫检查点蛋白的水平，反映其衰竭的表型。在血管生成因子水平较低的ccRCC患者中，寡克隆CD8+T细胞功能完整，其高密度与良好的预后相关。随后的一项研究证实了耗尽表型与ccRCC预后负相关的假设，这也有助于解释为什么非增殖性与增殖性肿瘤相关CD8+T细胞先前被发现具有不同的预后价值（分别为阴性或阳性）。从这项工作中得到的一个总体信息是需要评估标记物的组合（因此是功能状态），而不是单个因素或细胞，因为标记物的组合更准确地反映肿瘤微环境的复杂性及其动态可能具有更大的预后价值。前列腺癌中是否存在类似的模式尚待确定；然而，在这些肿瘤中发现CD8+T细胞密度与检查点蛋白PDL1的表达相关，并且这两个因素都与临床进展的高风险相关。这可能反映了类似的机制，以及在这些癌症中存在明显的炎症过程。
辅助性T细胞
广泛的辅助性T细胞（CD4+）包括不同的细胞亚群（包括辅助性T细胞1（TH1）细胞、辅助性T细胞2（TH2）细胞、辅助性T细胞17（TH17）细胞、调节性T细胞（Treg）细胞和滤泡辅助性T细胞（TFH）），它们具有广泛的功能，不奇怪地是，也具有高度可变的预后价值。TH1细胞及其衍生的细胞因子（例如，干扰素-γ（IFNγ））与几乎所有癌症类型的良好临床结果密切相关。然而，最近高频率的TH1细胞与非小细胞肺癌（NSCLC）术后2年生存率降低相关的研究表明，TH1细胞作为阳性预后指标的有效性存疑，至少在非小细胞肺癌中如此。
其他辅助性T细胞群（TH2、TH17和Treg细胞）对预后的影响更是有待研究，因为它取决于肿瘤微环境、癌症类型和癌症分期（图2）。TH2细胞的存在通常与侵袭性肿瘤有关。例如，TH2型炎症与胰腺癌患者的生存期缩短相关，肿瘤浸润TH2细胞与原位成纤维细胞胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）的产生相关。通过调节髓样树突状细胞（DC），TSLP有利于TH2细胞的极化，进一步驱动了TH2型炎症和胰腺癌的不良预后。最近，低TH1细胞：TH2细胞比率和低PDL1表达（均由基因表达谱确定）被发现是人类胶质母细胞瘤的良好预后预测指标。尽管如此，TH2细胞与霍奇金淋巴瘤的良好预后相关。免疫组学分析证实了这些对比结果，揭示了TH2型表型对多种癌症类型的混合效应，可能反映了肿瘤微环境内伴随因素的作用。
关于TH17细胞的作用也存在明显的争议，TH17细胞与预后不良（例如，结直肠癌（CRC）、非小细胞肺癌（NSCLC）和肝细胞癌（HCC））和生存率提高（食管癌、胃癌、卵巢癌和宫颈癌）相关。大多数报告认为，基因表达分析或免疫组织化学染色显示，白细胞介素-17（IL-17）信号与预后不良有关，而与TH17细胞无关。IL-17被证明具有促肿瘤作用，尽管这些作用根据不同的癌症类型和其相关的肿瘤微环境有所不同。尽管TH17细胞产生IL-17，但已知其他几种免疫细胞（如自然杀伤细胞（NK）、NKT细胞、γδT细胞和肥大细胞）也产生IL-17。例如，肿瘤相关肥大细胞是胃癌中IL-17的主要来源，也可以预测这些患者的生存。此外，TH17细胞不仅仅只产生IL-17。TH17细胞源性IL-17促进肿瘤细胞和肿瘤相关基质产生促肿瘤因子，TH17细胞源性IL-8招募中性粒细胞，CC趋化因子配体5（CCL5）和CCL20招募细胞*性CCR5+CCR6+CD8+T细胞进入结直肠癌。同一项研究强调了TH17细胞本身并不能预测结直肠癌患者的生存率，但当在肿瘤的特定区域进行分析时，它们具有不同的预后价值：上皮内TH17细胞与延长生存期呈正相关，而基质TH17细胞与延长生存期无相关性。因此，特异性免疫细胞亚群可能根据其在肿瘤内的空间分布而具有不同的预后价值。
Treg细胞是抑制抗自身免疫反应的CD4+T细胞的一种亚型，其典型特征是CD25（也称为IL-2受体亚单位-α）和转录因子叉头盒蛋白P3（FOXP3）的高表达。到目前为止，关于FOXP3+Treg细胞与宫颈癌和肾癌预后不良之间的关系已经达成了明确的共识。Treg细胞对肛门鳞状细胞癌、胶质瘤和胶质母细胞瘤的生存率没有影响，而对大肠癌、膀胱癌、头颈癌和血液系统恶性肿瘤的生存率有积极影响。Curiel等人首先证明了肿瘤内Treg细胞与卵巢癌低生存率的相关性。然而，随后的研究报道了不一致的结果，这些结果的综合分析表明，在这种癌症类型中总体效果上是中性的。类似地，对HCC的对比结果被纳入到了荟萃分析中来，结果显示高水平的Treg细胞与低水平的OS有关。同一项研究显示了Treg细胞的预后效应如何随其位置而变化，肿瘤内或在循环中出现，而不是肿瘤周围，Treg细胞与较短的OS和DFS相关。在黑色素瘤、胃癌和乳腺癌中，Treg细胞的预后值是较低的或中性的。值得注意的是，弥漫型FOXP3+细胞胃癌患者的生存期明显短于瘤周型胃癌患者。相互矛盾的结果可能是由于Treg细胞的定义不一致，以及事实上大多数报告仅依赖FOXP3作为这些细胞的标记物。这就是大肠癌的情况，在年之前，Treg细胞的预后潜力一直是一个争论的话题，Saito等人证明存在两个功能不同的FOXP3表达Treg细胞群体：“经典”抑制性FOXP3hi表达细胞和非抑制性FOXP3lowCD45RA细胞，以不稳定的FOXP3和促炎细胞因子的分泌为特征。这两个亚群在大肠癌中具有不同的预后价值，FOXP3hi表达细胞与较差的预后显著相关，FOXP3lowCD45RA-细胞与较好的预后相关。因此，方法上的差异至少可以部分解释结果的不一致性。肿瘤部位、分期和分子亚型也被认为会影响某些肿瘤中Treg细胞的预后价值，从而导致结果的可变性。最后，最近的一项研究表明，直肠癌中Treg细胞和CD8+T细胞之间的空间距离对生存率有不同的影响。不仅是相对的相互作用，而且在特定区域（上皮与基质）内的位置可能具有不同的预后意义。虽然FOXP3+细胞和CD8+细胞之间的短距离倾向于预测上皮的有利临床结果，但在基质室则相反。因此，除了增加预测能力外，包括空间信息也可能有助于解释不同研究之间缺乏一致性的原因。
TFH细胞是特化的辅助性T细胞，对生发中心的形成和维持以及B细胞的成熟和免疫记忆的获得最为重要。目前的共识是，肿瘤相关三级淋巴结构（TLS）内的TFH细胞-B细胞轴有利于形成抗肿瘤的免疫环境。TFH细胞产生趋化因子CXC—趋化因子配体13（CXCL13），其通过CXC趋化因子受体5（CXCR5）作用于B细胞和TFH细胞本身。高数量的TFH细胞和高水平的CXCL13都可以预测CRC和乳腺癌的生存率增加（图3）。缺乏CXCR5表达但表型和功能与传统TFH细胞相似的TFH细胞群也与乳腺癌的阳性预后相关。在HCC患者中，循环TFH细胞（以CXCR5+CD4+T细胞为特征）与DFS之间也存在正相关。
图3：影响癌症进展的主要免疫成分。除中性粒细胞外，所示的免疫细胞类型最典型地与良好的预后相关。趋化因子负责引导先天性和适应性免疫细胞趋化和定位到肿瘤微环境中。T细胞招募和自然杀伤（NK）细胞招募趋化因子CX3C—趋化因子配体1（CX3CL1；也称为fractalkine）、CXC趋化因子配体9（CXCL9）、CXCL10和CXCL11的表达水平与多种癌症患者的生存率呈正相关。CXCL13在二级淋巴结构和三级淋巴结构（TLS）中吸引B细胞和T卵泡辅助细胞（TFH）并诱导TLS形成。在人类中，TFH细胞似乎是CXCL13最重要的来源。作为一个单一的生物标志物，CXCL13可以预测各种癌症患者的临床结果，但也有一些例外，这表明可能需要一个多因素的方法。白细胞介素-21（IL-21）也由TFH细胞产生，在产生良好的免疫环境中发挥积极作用，包括辅助性T细胞1（TH1）细胞（产生γ干扰素（IFNγ））和细胞*性T细胞。CXCL5由多种细胞类型分泌，包括中性粒细胞、单核细胞、成纤维细胞和上皮细胞，是中性粒细胞的有效趋化剂，也是癌症中的血管生成因子和结缔组织重建因子。CXCL5总是与多种癌症的低生存率相关。对于大多数趋化因子的预后作用缺乏明确的共识。对有利影响（深蓝色方框）和不利影响（橙色方框）的罕见例外情况进行了说明。正确的趋化因子混合物及其细胞来源的存在有助于建立有利的“热”肿瘤微环境，进而促进抗肿瘤免疫。这可能需要伴随着与预后不良相关的趋化因子（例如CXCL5）和募集细胞（例如中性粒细胞）的缺失或至少水平的降低。DC，树突状细胞；fDC，滤泡树突状细胞；GNLY，颗粒溶素；GM-CSF，粒-巨噬细胞集落刺激因子；GZM，颗粒酶；PRF1，穿孔素1；TNF，肿瘤坏死因子。
自然杀伤细胞和自然杀伤T细胞
通过识别和杀死肿瘤细胞，NK细胞对先天性和适应性免疫反应以及肿瘤免疫监视起着至关重要的作用。它们能够控制肿瘤生长以及转移性播散的初始阶段。NK细胞被要求通过穿孔素依赖性选择更具免疫原性的树突状细胞亚群，以及最近通过一种涉及在肿瘤中早期招募传统的细胞*性T细胞激活树突状细胞的机制，诱导有效的肿瘤特异性CD8+T细胞应答。虽然在免疫肿瘤浸润中很少发现，但肿瘤相关NK细胞一直与HCC、CRC、ccRCC和前列腺癌患者的生存率增加相关。与这些观察结果形成明显对比的是，皮肤T细胞淋巴瘤中NK细胞活性升高与预后不良相关。受损的NK细胞介导的对恶性CD4+T细胞的识别以及NK细胞无法形成功能性免疫突触是这一差异发现的可能解释之一。另一项最近对肝癌标本的研究确定了一个表达共抑制受体CD96的耗尽NK细胞群。肿瘤内CD96+NK细胞水平高的患者以DFS较短为特征。这项工作表明，在评估细胞的预后价值时，不仅要评估细胞类型，还要评估细胞的功能状态。在这种情况下，可以推测，提议的NK细胞耗竭状态治疗性的逆转将同时逆转其预后价值，从阴性转为阳性。
NKT细胞是一种特殊的T细胞，即使在没有T细胞受体信号的情况下也能识别CD1d相关的脂质抗原并对炎性细胞因子作出反应，因此这些细胞具有先天性和适应性细胞样特征。NKT细胞通过多种直接（肿瘤细胞裂解）和间接（TME中TH1细胞细胞因子表达和免疫抑制细胞的调节）机制参与有效的抗肿瘤免疫。合成激活的NKT细胞恢复了耗尽的CD8+T细胞的效应器功能，从而使机体对PD1阻断产生反应，证明这些抗肿瘤免疫细胞之间存在着积极的相互作用。因此，肿瘤浸润NKT细胞的数量与包括神经母细胞瘤和CRC在内的人类恶性肿瘤的良好临床预后正相关。循环NKT细胞特定亚型频率的增加也预示着头颈癌患者对治疗的反应更好。低NKT细胞频率和高CD1d表达与慢性淋巴细胞白血病进展相关，NKT细胞被确定为一个新的潜在慢性淋巴细胞白血病预后参数。
树突状细胞
树突状细胞是重要的专业抗原呈递细胞，塑造T细胞的活化和分化。已鉴定出具有不同功能、形态、表型和在体内分布的特定DC亚群，包括常规1型DC、常规2型DC、浆细胞样DC和单核细胞衍生的DC。不同的预后作用被分配到特定的亚群，也与他们的功能状态有关（即“成熟”与“不成熟”）。CD+（CD也被称为溶酶体相关膜蛋白3（LAMP3））DC（成熟DC）的密度升高与CRC的疾病结局变差有关。尽管这样，其他报告表明，在大肠癌中活化和成熟的树突状细胞浸润增加与OS和DFS延长有关。
反映肿瘤内CD+DC（即传统的1型DC）丰度的基因表达特征可以预测人类癌症患者的预后。在CD+DC和CD-DC基因表达率高的几种肿瘤类型中发现OS延长，最明显的是乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌和肺腺癌。肿瘤相关的CD+成熟树突状细胞在介导有效抗肿瘤T细胞反应中的积极作用在黑色素瘤中得到证实。最近，高水平的CD+DC和CD20+B细胞与高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）中OS延长相关，并被认为是该情况下的预后生物标志物。CD+DC对于细胞*性T细胞依赖性肿瘤靶向免疫反应的实现至关重要，这将转化为HGSOC患者的临床受益点。正如对其他细胞类型所讨论的那样，这些细胞缺乏单一表型以及它们的定位差异可能会混淆对不同研究结果的解释。肿瘤浸润的树突状细胞根据其成熟状态显示出明显的肿瘤浸润模式，如CRC所示，这可能至少部分解释了其高度可变的预后价值。
原发性乳腺癌中的浆细胞样DC与预后不良相关。进一步的分析显示，这些肿瘤相关的浆细胞样树突状细胞与循环中的树突状细胞相比功能失调，产生IFNα（其标志性细胞因子）并使得维持FOXP3+Treg细胞扩张的能力受损。肿瘤内浆细胞样DCS所描述的功能受损和免疫抑制表型可通过Toll样受体（TLR）配体治疗逆转，其预后价值可能受到影响。事实上，在乳腺癌患者和不同阶段胃癌患者中，循环的、功能看起来完全的浆细胞样DC是一个积极的预后指标。通过揭示这些细胞的可塑性，这些发现再次表明了在评估特定细胞群的预后价值时评估其功能状态的重要性。
巨噬细胞
巨噬细胞是组织内分化的单核细胞，具有吞噬活性，根据其分化状态和功能作用，通常分为M1和M2亚型。M1巨噬细胞具有促炎特性（如分泌IL-12和活性氧），从而促进抗肿瘤TH1型反应；M2巨噬细胞不具有抗炎特性，而是分泌IL-10、转化生长因子-β（TGFβ），以及其他支持建立耐受性微环境的介质，以及促血管生成因子。最初使用CD68作为原型巨噬细胞标记的研究没有区分M1和M2巨噬细胞表型，因此导致了不明确的发现。应该注意的是，这种二元分类代表了广泛表型谱的过度简化，其中M1和M2构成了极端情况。巨噬细胞是多种细胞类型的集合，在稳态和病理状态下发挥着多种功能作用，这一点已被广泛接受。这种功能多样性受发育起源、居住组织和急性微环境刺激的调节。
术语“肿瘤相关巨噬细胞”（TAMs）目前用于表示肿瘤招募，通常是具有M2样表型的分化单核细胞的前体细胞群。乳腺癌、胃泌素、口腔癌、卵巢癌、膀胱癌和甲状腺癌以及霍奇金淋巴瘤中TAMs的高浸润与较低的OS相关。事实并非如此，滤泡性淋巴瘤共表达CD68和M1极化转录因子STAT1。在大肠癌中，CD14+CD40+巨噬细胞的强烈肿瘤浸润与良好的预后相关。在滤泡性淋巴瘤和大肠癌中，TME将TAM变成M1样促炎表型，这可能解释了所观察到的预后差异。在NSCLC中，CD68+tam与患者总体OS无关。同样的荟萃分析显示，肿瘤胰岛中M1TAM的高密度预示着OS的延长，而浸润肿瘤间质的M2TAM的高密度则与不良的预后相关。这些观察结果重申了肿瘤内定位在预后评估中的重要性。总的来说，M1–M2法则已经被最近的可塑性范式正确地超越了；然而，这两个亚组的潜在功能行为似乎很好地区分了它们的预后价值（图2b）。尽管如此，基于本体论和细致的表型分析，对TAM和组织驻留巨噬细胞（这两种巨噬细胞尚未被研究）的作用进行更深入的评估，可能会更好地阐明它们的预后价值。
髓源性抑制细胞
髓源性抑制细胞（MDSCs）是一种异质性的病理激活的、相对不成熟的髓细胞群。在人类中，已经描述了两组主要的骨髓间充质干细胞：中性粒细胞样粒细胞或多形核骨髓间充质干细胞（PMN-MDSCs）和更突出的单核细胞骨髓间充质干细胞（M-MDSCs）。在恶性环境中，M-MDSCs可进一步分化为TAMs。从机制上讲，人肺鳞状细胞癌的MDSCs促进了体外CD8+T细胞的凋亡，减少了肿瘤细胞的凋亡。所有肿瘤内MDSCs显示出强大的免疫抑制能力，从而支持癌症进展和转移扩散。在组织切片中需要多个标记物来单个识别MDSCs，这阻碍了对肿瘤浸润MDSCs的评估；相反，在癌症患者的外周血中评估其预后价值。在各种实体肿瘤中，外周血中的MDSC数量与癌症分期呈正相关，包括CRC、NSCL、HCC、黑色素瘤、甲状腺癌和膀胱癌。荟萃分析显示循环中的骨髓间充质干细胞与实体瘤患者的临床预后相关；因此，骨髓间充质干细胞被建议作为临床实践中的预后生物标志物。因此，在过多的实体肿瘤和非实体肿瘤中描述了循环MDSCs（PMN-MDSCs和M-MDSCs）数量增加与PFS和/或OS缩短之间的关联。因此，外周血中低水平的MDSCs在未接受治疗的癌症患者中具有积极的预后价值。
MDSCs能够表达并释放吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1），该酶驱动Treg细胞的扩张。Li等人最近证实了乳腺癌新辅助化疗后肿瘤浸润的MDSCs和Treg细胞以及肿瘤内IDO1表达与临床结果的关系。虽然该研究证明了IDO1+CD33+MDSCs的存在，但不能排除其他激活的髓样细胞、IDO1表达细胞（例如DC）的存在和预后相关性。
综上所述，这些发现表明MDSCs在癌症的发病机制中起着重要作用，可能是一种有前途的预后生物标志物，也是新的治疗策略的潜在靶点。中性粒细胞和PMN-MDSCs之间的明显表型差异具有挑战性；然而，最近的证据表明，凝集素型氧化低密度脂蛋白受体1（OLR1）将人类PMN-MDSCs群体与中性粒细胞和M-MDSCs区分开来。未来对这些细胞的精确定义将转化为对其预后潜力的更准确评估，这似乎是合理的。
B细胞
由于其产生抗体的能力，B细胞是体液适应性免疫的关键细胞类型。它们构成了TME中免疫细胞的重要组成部分。B细胞介导的体液反应没有预后价值，其在癌症中的作用仍有争议。在癌症患者身上发现的大多数抗体是自身抗体（针对自身抗原）。相反，在CRC、HCC、黑色素瘤、HGSOC、NSCLC、IB期宫颈SCC、软组织肉瘤和浸润性导管乳腺癌中，B细胞数量的增加本身与临床预后的改善有关。肿瘤浸润的完全分化的B细胞（浆细胞）与TLS的存在、抗肿瘤T细胞反应以及HGSOC的较好的预后有关。B细胞主要存在于胃癌的TLSs内，与较好的临床结果相关。肿瘤内CD8+T细胞和CD20+B细胞的共同出现与转移性黑色素瘤的长期生存相关，与其他临床变量无关。在这些CD8+CD20+肿瘤中也证实了TLS的存在。下一小节将更全面地描述TLS的预后意义。然而，一些研究认为B细胞浸润与预后不良有关。不同亚型上皮性卵巢癌患者的情况是肿瘤内CD20+和CD+B细胞，或腹膜或胸腔积液内CD19+B细胞。转录因子STAT3激活的肿瘤相关B细胞与肿瘤血管生成增加正相关，从而促进肿瘤进展。在乳腺癌的病例中也获得了对比和非决定性的结果，其中B细胞浸润与更好或更差的预后相关。
绝大多数的研究都是基于CD20的表达来鉴定B细胞的。尽管如此，一个新指定的B细胞亚群，调节性B细胞（Breg细胞）已经被确定。Breg细胞产生抗炎介质，如IL-10，并且似乎在肿瘤中获得这种免疫抑制表型。由于缺乏基于单一表面标记的Breg细胞特征，使得它们仍然难以在TME中的鉴定。同样难以捉摸的是TME的质量和/或负责从抗肿瘤细胞到原癌B细胞表型转换的一般决定因素。以上讨论的对比结果可能是由于具有不同性质的B细胞的不同亚群的参与。
三级淋巴结构
TLS是在慢性炎症区域（包括TME）内形成的可诱导淋巴结构。TLS与次级淋巴器官有几个共同的结构和功能特征，这强烈表明它们是抗原呈递、效应和记忆B细胞和T细胞分化的场所。事实上，TLS包括一个B细胞滤泡，由一个核心生发中心组成，该生发中心主要包含B细胞，但也包含T细胞、滤泡DC和巨噬细胞，周围环绕着一圈原始B细胞；以及一个T细胞富集区，由T细胞簇和成熟的CD+DCs组成。因此，TLSs可能是T细胞启动和形成有效抗肿瘤反应的第一个位点。TLS通常（但并非总是）与癌症患者更好的预后相关。尽管TLS的高密度与大多数类型的癌症（NSCLC、CRC、乳腺癌、肺癌SCC2、软组织肉瘤、黑色素瘤和参考文献中所回顾的其他癌症）的良好临床结果相关，但它们对HCC的预后有负面影响，它们被假设为前体可溶性介体混合物的来源。
不同肿瘤类型、部位和分期的TLS之间存在一定的异质性。此外，已经描述了TLS的不同成熟阶段：例如，与具有微卫星稳定性或野生型BRAF的患者相比，TLS在具有MSI或BRAF突变的CRC患者中更为成熟（即，包括完全形成的生发中心）并且普遍存在。在同一项研究中，成熟TLS密度越高，复发风险越低。类似地，糖皮质激素诱导的肺鳞状细胞癌TLSs内生发中心的丢失与TLSs阳性预后价值的丢失相关。仔细评估TLS细胞成分的复杂组成和可能的相对比率可能最终阐明这些结构的预后作用。
肥大细胞
肥大细胞(TAMs)是肿瘤免疫学中经常被忽视的一类免疫细胞，因为它们与其他疾病，尤其是过敏性疾病有着共同的联系。肥大细胞在外周组织中成熟，在皮肤和粘膜组织中最为丰富，在抗体（免疫球蛋白E）介导或TLR介导的激活后，它们释放储存的颗粒、预先形成的介质，随后从头产生可溶性介质。这些都会深刻影响邻近的免疫和肿瘤环境，并促进全身炎症。年，PaulEhrlich提供了人类肿瘤内肥大细胞浸润的第一个证据。在几种癌症类型中发现了高密度的TAMC，包括NSCLC、黑色素瘤、RCC（包括透明细胞、乳头状、嫌色细胞和肉瘤样RCC）和乳腺癌，并且被不一致地描述为肿瘤前体细胞或抗肿瘤细胞。这反映在这些细胞对人类肿瘤预后的影响上。TAMCs在前列腺癌和乳腺癌等实体癌中具有积极的预后价值；然而，它们的密度也与其他癌症类型的生存率降低有关（补充表1）。TAMCs的增加与肿瘤细胞对淋巴结的侵袭有关，这可能表明这些细胞在肿瘤扩散中的作用。不同的刺激似乎决定了TAMCs释放不同的介质混合物。通过反映TME的异质性，TAMCs既可以作为原癌细胞也可以作为抗肿瘤细胞，因此具有特定的预后意义。肥大细胞颗粒的主要成分之一是类胰蛋白酶，这是一种有效的血管生成丝氨酸蛋白酶，其血清水平升高与乳腺癌预后不佳相关。因此，TAMCs释放的特定因子而非TAMCs本身，也可以提供预后信息。
中性白细胞
中性粒细胞是最丰富的循环白细胞，具有吞噬和抗菌能力。在癌症中，中性粒细胞计数增加与不良OS相关，这一荟萃分析揭示了几乎所有癌症阶段和类型。Templeton等表明，中性粒细胞与淋巴细胞比率大于4的患者的OS、PFS、DFS和癌症特异性生存率较差。据报道，在几种癌症的TME中存在中性粒细胞。这些肿瘤相关中性粒细胞（TANs）释放大量因子，发挥多种功能，主要是前体功能，包括细胞外基质重塑、血管生成和促进肿瘤生长和侵袭。因此，在一项涉及近名癌症患者的荟萃分析中，高密度的肿瘤相关中性粒细胞（TANs）与较差的生存率相关。对14种癌症类型的肿瘤转录组进行大量反卷积分析证实了这一点，其中中性粒细胞是与最差预后相关的免疫细胞群。然而，在大肠癌中，肿瘤中心和浸润边缘含有的（即完全分化的）中性粒细胞的颗粒密度增加与较好的预后相关。同样，高密度的CD66b+TANs与CRC的预后相关。CD66b储存在中性粒细胞颗粒中并由中性粒细胞组成性地表达，是TANS的一个已建立的标记物。与抗肿瘤、免疫刺激和可能不太常见的N1表型相反，肿瘤前体的作用很可能实际上由一种特定的TANs亚型（定义为N2表型）执行。通常在这些病例中，N1和N2表型代表了显示中间特征的广谱的极端。迄今为止，控制N1和N2极化的动力学尚未阐明，并且可能存在使一种亚型转化为另一种亚型的可能。我们已经假设TME内的元素有利于N2表型，并且旨在理解中性粒细胞的代谢重编程和表型转换的研究目前正在进行中。
活化的中性粒细胞产生中性粒细胞胞外陷阱（NETs）。最近，NETs被认为是胰腺导管腺癌的独立预后因素。将NETs与标准TNM-stating系统相结合，可提高胰腺导管腺癌的预测准确率，说明免疫细胞衍生结构如何用于预后信息。
免疫评分和免疫环境参数
免疫评分是一种基于数字病理学的分析方法，基于肿瘤边缘（浸润边缘）和核心的CD3+和CD8+淋巴细胞的定量。通过捕获两个区域中两种细胞类型的密度，免疫评分在这两个区域中提供了一个从低（免疫评分0）到高（免疫评分4）免疫细胞密度的评分系统。
在预测DFS、疾病特异性生存率和os方面，免疫评分优于经典的TNM系统。当CD45RO+细胞与CD3+或CD8+细胞一起研究时，也发现了类似的结果。在三个独立的数据集中，I期、II期或III期大肠癌患者免疫评分高且（4分代表两个区域的两种标记物的高密度）复发风险最低。Ⅱ期大肠癌患者的复发时间、DFS和OS也得到了类似的结果。在多变量分析中，基于对风险的相对影响，与AJCC/UICCTNM分期、分化程度、静脉栓塞、淋巴侵犯或神经周围侵犯、性别、粘液性肿瘤类型和MSI状态相比，免疫评分是最强的参数。这与许多报告一致，这些报告证实了CD8+T细胞不仅在大肠癌中而且在多种癌症类型中具有积极的预后价值（图2）。免疫评分在其他癌症中的预后价值目前正在研究中，免疫评分现在被批准作为CRC的体外诊断试验用于临床。
癌症免疫监测的连续性最近已扩展到癌前病变，通过激活低级别浸润前病变中观察到的驻留免疫细胞进行早期免疫传感，然后激活免疫应答，并通过免疫检查点在高级别浸润前病变中进行免疫逃逸。总的趋势是，随着肿瘤分期的增加，免疫细胞密度和免疫评分趋于降低。尽管如此，通过预测I期、II期、III期或IV期CRC患者的生存率，免疫评分最终显示无论肿瘤分期如何，它都具有预测能力。这意味着肿瘤侵袭性小、免疫核心低的患者很可能会经历疾病复发。浸润最少的转移灶（免疫评分最低）能最准确地确定患者预后的转移灶。与免疫评分较低的转移性结直肠癌患者相比，转移性结直肠癌患者在其最低免疫浸润转移中表现出高免疫密度（高免疫评分）的那部分患者的复发时间和OS都增加了。总的来说，这些研究证明了免疫评分作为一种预后生物标志物的价值，而不是传统的方法。
十多年前发现免疫浸润、细胞*性和效应记忆T细胞可预防早期转移侵袭，估计免疫评分在预测早期癌症扩散中的价值。尽管存在基因组不稳定性，但高免疫评分的TME发生远处转移的频率低于低免疫评分的TME。早期和晚期转移扩散与免疫评分的联系不仅证明了免疫系统在抑制肿瘤扩散中的关键作用，而且证明了该试验及其核心参数的预后能力。在转移阶段，通过检测免疫评分和免疫编辑，证明这些免疫参数决定了人类特定肿瘤克隆的进化。基于免疫逃逸变异肿瘤克隆的达尔文选择，通过一个并行的免疫选择模型，提出了一种新的肿瘤进化理论。
我们首先证明了特异的免疫背景信号与高免疫基因表达信号和高免疫评分肿瘤（‘热’发炎肿瘤）相关，并降低了结直肠癌复发的风险。这种免疫基因信号由T细胞参数组成，包括细胞*性T细胞基因、趋化因子、粘附分子、细胞因子和TH1细胞相关基因。同样的特征也可以预测其他癌症类型的阳性预后。免疫环境信号在基线（即治疗前）构成有效的预后因素，在治疗后仍然是有效的预后因素。
预测免疫参数
提出的证据表明，需要考虑到免疫参数时，一个是计划治疗干预。识别那些可以预测特定抗癌治疗反应的生物标记物对于规划合适的治疗方案似乎是必要的（方框1）。图4显示了当前预测性免疫信号的概述。值得注意的是，预测性特征与预后特征和其他现有特征基本重叠（在下文中进行了讨论；图4）。
图4：免疫信号之间的重叠。预测信号（预测对治疗的反应）、预后信号（预先存在的免疫预测独立于治疗的生存期）、机制信号（在有反应患者中免疫增强）和逃避信号（复发患者的免疫降低）之间的重叠。一些核心元素在四种免疫信号中共享，表明免疫系统在癌症中的关键作用可能被用来指导癌症治疗。肿瘤存在的元素（具有高T细胞受体多样性的肿瘤特异性细胞*性T细胞；抗体介导的肿瘤细胞杀伤；T细胞活化或增殖的特定决定因素；T细胞招募趋化因子；促进T细胞浸润的粘附分子；有效的主要组织相容性复合体（MHC）介导的抗原呈递和辅助性T辅助细胞1（TH1）确实可以预测生存和治疗反应，在有效和无效治疗中分别上调或下调。复发患者（逃逸的生物标志物）中干扰素-γ信号成分Janus激酶1（JAK1）和JAK2、抗原呈递蛋白β2微球蛋白（B2M）和MHCⅡ类的表达或功能也降低。这些参数是否能有效地用于评估预后和治疗反应及耐药性仍有待系统论证。可能需要额外的参数来增加这些特征的预测能力。尽管如此，这一表述强调了在治疗前、治疗中和/或治疗后在临床环境中对这些参数进行常规评估的必要性。CCL，CC趋化因子配体；CXCL，CXC趋化因子配体；EOMES，中胚层素同源物；ICAM1，细胞间粘附分子1；GNLY，颗粒溶素；GZM，颗粒酶；IDO1，吲哚胺2,3-双加氧酶1；MADCAM1，粘膜地址素细胞粘附分子1；MSI，微卫星不稳定性；PRF1，穿孔素1；TCR，T细胞受体；VCAM1，血管细胞粘附分子1。
其他特征，如肿瘤的免疫原性、突变负荷和MSI状态，具有预测价值。在多种类型的癌症中，体细胞高肿瘤突变负荷（TMB）与接受免疫检查点抑制剂治疗的患者的长期生存率相关，尽管定义的“高”TMB的阈值在不同癌症之间有很大差异，最近，两个III期试验中更加标准化的TMB评估并未证实TMB在肺癌中的预测价值（年世界肺癌会议）。这三个特征（免疫原性、突变负荷和MSI）并不是毫无关系的。MSI高状态导致肿瘤细胞中体细胞突变的累积，从而增加TMB、新抗原（可能是免疫原性）的表达，最常见的是，大量肿瘤浸润淋巴细胞。值得注意的是，美国食品和药物管理局（FDA）首先批准了帕博利珠单抗（一种抗PD1检查点抑制剂）在任意位置的MSI高或错配修复缺陷型实体肿瘤患者中的应用。这是FDA首次基于肿瘤特性而非特定组织学类型批准癌症治疗。这种肿瘤不可知的方法是朝着基于生物标记物而不是基于器官或组织学的癌症观点迈出的令人鼓舞的一步，并将在肿瘤学中产生重要的影响。除了作为基线的可靠预后因素外，免疫背景信号还可以预测对免疫检查点靶向疗法的反应。PDL1的表达以及TH1细胞和细胞*性T细胞的密度也可预测多种癌症类型对PDL1或PD1靶向免疫治疗的反应（参考文献20,43,,,）。肿瘤浸润淋巴细胞用于预测抗PD1免疫治疗的临床受益，基于免疫组织化学的肿瘤核心尤其是浸润边缘CD8+T细胞密度评估与抗PD1免疫治疗的疗效直接相关（参考文献,）。此外，PDL1+细胞与肿瘤浸润性CD8+T细胞的共区域化已被广泛报道（参考文献,,）。因此，有人假设肿瘤浸润的淋巴细胞诱导适应性免疫抵抗，伴随着PDL1的表达增加。事实上，CD8和PDL1的表达在抗PD1治疗应答者中显著高于无应答者（参考文献,）。提出了不同的免疫细胞亚群来预测抗PD1的反应以及对另一免疫检查点细胞*性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）的抑制性抗体的反应，强调了它们不同的作用机制。抗CTLA4，CD8+中枢记忆T细胞被认为是预测黑色素瘤反应的最佳因子，即使当抗CTLA4与放射治疗联合使用也是如此。目前用于检查点抑制剂免疫治疗的生物标志物是最近一篇综合性综述的主题。
除了T细胞外，无论是在外周血中还是与肿瘤相关的其他免疫细胞和衍生物，都可以预测对治疗的反应。高水平的循环MDSCs对联合化疗和免疫治疗的癌症患者具有阴性预测价值。肥大细胞颗粒衍生类胰蛋白酶被认为是乳腺癌患者根治性手术反应的预测性生物标志物。CXCL13轴，包括TLS、TFH细胞和B细胞，以及CXCL13的预后价值在年显示。此外，恶性病变中CXCL13的表达也可以预测乳腺癌和胃癌患者对新辅助化疗的反应。此外，分泌CXCL13的PD1+CD8+T细胞（主要位于TLS）预测患者对抗PD1的反应。年，在肿瘤患者中，对新辅助免疫检查点阻断有反应的患者和无反应的黑色素瘤患者，B细胞特征被显示为富集。上皮和间质CD20+B细胞是接受新辅助免疫治疗的头颈部癌症患者的良好预测生物标志物。
最近的三项研究证明了B细胞渗入肿瘤以及TLS的存在如何与免疫检查点抑制剂的反应改善相关。一个与TLSs相关的基因标记预测了免疫检查点抑制剂治疗的黑色素瘤患者的临床结果。同样的研究表明，在没有TLSs的肿瘤中，T细胞功能失调。另一项研究中，多组学数据支持TLS中的B细胞在转移性黑色素瘤或RCC患者对免疫检查点抑制剂的反应中的作用。与其他表型相比，软组织肉瘤的免疫高、富含TLS的表型（包括B细胞系和CD8+T细胞特征）以及免疫检查点表达的增加，证明了生存率的提高和PD1阻断的高应答率。总的来说，关于B细胞在为后续免疫治疗奠定正确基础方面所起的关键作用的共识正在形成。B细胞的这种有利作用可能是间接（例如，分泌T细胞活化细胞因子，如IFNγ）或对肿瘤细胞的直接细胞*性作用的结果。在对免疫检查点抑制剂有反应的黑色素瘤患者中存在开关记忆B细胞（可能分化为浆细胞），这表明它们可能通过产生针对肿瘤的抗体来促进抗肿瘤反应。
B细胞也是高级别免疫相关不良事件的良好的预测生物标志物，这是检查点靶向免疫治疗的一个重大挫折。最近的一项研究报告，在针对CTLA4和PD1的双检查点阻断后，循环B细胞数量减少，同时CD21低B细胞和浆细胞数量增加，这与免疫相关不良事件的发生频率和发生时间有关。
组合免疫参数
尽管出现了明确的趋势，本文所描述的大多数免疫组分仍具有不同的预后准确性，这主要是由于缺乏完整的基础知识和肿瘤异质性程度的升高。为了更好地反映肿瘤领域中同时存在和不存在的参与者的相对贡献，免疫细胞和免疫因子已被联合评估，而不是单独评估其预后能力。其中一个最突出的例子是先前讨论的免疫背景信号，包括免疫细胞、其衍生的可溶性因子和特异性转录因子。许多更有力的预测组合的例子也被报道过。由CD68高表达、CD4高表达或CD8低表达细胞组成的免疫信号比单个细胞类型更能预测乳腺癌患者的生存率降低。只有巨噬细胞、浆细胞、Treg细胞和非TregCD4+T细胞的联合评估才能确定早期非小细胞肺癌患者是否在完全手术切除后复发的风险更大。同样，CD47和/或CD表达是食管SCC中OS和PFS的可靠独立预后因素。
最近的技术进步，例如多重成像技术和单细胞分析所提供的技术进步，以及综合分析的伴随进步，正在前所未有地揭示TME中的细节水平。这些强有力的方法可以绘制功能性免疫细胞区系的图谱，这很可能揭示离散细胞模块或细胞组织对肿瘤结果的影响，似乎比单个组分更好。然而，与这些研究方案相关的过程和成本阻碍了这个发现过程。
我们之前讨论了可溶性因子和趋化因子招募免疫细胞特异性亚群的预后重要性。所提供的证据以及一些最新的发现（图3）表明，准确的预后评估不仅应考虑免疫细胞类型，而且还应考虑调节其流通和活动的因素。
在评估免疫参数的预测能力时，类似的原理似乎也适用。在Merkel细胞癌中，帕博利珠单抗的临床反应与高密度的PD1+和PDL1+细胞相关，前者在多种TME相关免疫细胞类型（CD8+T细胞、CD4+T细胞、Treg细胞和CD20+B细胞）进行了表达。同样的研究表明了空间分析在这种评估中的重要性，因为PD1+细胞和PDL1+细胞彼此接近，也与抗PD1药物的临床反应有关（参考文献）。最近的一项研究显示，与单个成分相比，CD8+细胞和PDL1+细胞的自动联合标记在预测NSCLC对抗PDL1（杜瓦单抗）药物的反应方面具有优势。四种不同的循环免疫细胞亚群（颗粒酶B阳性NK细胞、CD4+效应T细胞、幼稚CD45RA+CCR7+TNF+CD4+T细胞和HLA-DR?CD38?CD4+T细胞）的高水平组合可最准确地预测黑色素瘤对抗CTLA4的临床反应。一些报告支持免疫基因特征（主要通过反卷积分析获得）预测多种癌症类型的临床结果和治疗反应的能力（参考文献、、）。
其他生物标志物特征
除了预测性和预测性生物标志物外，还描述了另外两类生物标志物（以信号的形式）；机制性和逃逸性信号。这四个类别之间存在一定程度的重叠（图4）。
治疗后免疫介导的肿瘤排斥反应的复杂性及其发生原理，只有通过了解与其相关的关键分子机制或机制性特征才能得到解释。机制免疫信号构成了一组特定的免疫基因，这些基因的转录在应答患者中增加。我们已经确定并提出了几个机械特征。例如，初步数据证实了难治性/侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中与抗CD19嵌合抗原受体T细胞治疗的相关机制性的肿瘤免疫基因特征。这种信号（免疫信号）包括T细胞活化相关基因、效应基因、趋化因子和免疫检查点基因的上调。最近验证了免疫检查点疗法的机制性特征，抗PD1疗效取决于CXCL9–CXCR3轴的肿瘤内活性。在接受免疫治疗、靶向治疗、化疗或放疗的患者中，这种机制性免疫信号似乎显示出一定程度的重叠（图5）。这四种治疗方法共有的核心要素都与T细胞的细胞*性有关。最近，免疫核心蛋白的预后价值和免疫核心蛋白对Ⅲ期大肠癌患者化疗反应的预测价值在Ⅲ期临床试验中得到证实。这进一步证实了广泛接受的观点，即T细胞的细胞*性是介导肿瘤排斥反应的核心效应机制（图5）
图5：机制免疫信号。在接受免疫治疗、靶向治疗、化疗或放疗的患者中，机制免疫信号（应答患者的免疫增强）之间的重叠。这些类型的治疗所共有的机制性特征与T细胞的细胞*性和肿瘤浸润淋巴细胞（til）的水平的增加直接相关，til是介导癌症排斥反应的关键决定因素。因此，在治疗后监测这种免疫反应有助于确定对治疗的反应或抵抗的具体机制。与不同治疗策略相关的特定机制信号的成分也在相应的章节中显示。ADCC，抗体依赖性细胞介导的细胞*性；BATF3，碱性亮氨酸拉链ATF样转录因子3；CCL，CC趋化因子配体；CXCL，CXC趋化因子配体；DAMP，损伤相关分子模式；DC，树突状细胞；EGFR，表皮生长因子受体；EOMES，eomesodermin同源物；FOXP3，叉头盒蛋白P3；GNLY，颗粒溶素；GZM，颗粒酶；HMGB1，高迁移率族蛋白B1；ICD，免疫原性细胞死亡；IDO1，吲哚胺2,3-双加氧酶1；IL-1β，白细胞介素-1β；LC3B，微管相关蛋白1A/1B轻链3B；MDSC，髓源性抑制细胞；MHC，主要组织相容性复合体；PRF1，穿孔素1；TAA，肿瘤相关抗原；TCR，T细胞受体；TKI，酪氨酸激酶抑制剂；TNF，肿瘤坏死因子。
逃逸的生物标志物表明复发患者的“良好”免疫力下降。据我们所知，目前还没有一致的逃逸信号。然而，在黑色素瘤中，特定通路的缺陷与获得性对PD1阻断药物的抵抗有关。编码IFNγ信号成分Janus激酶1（JAK1）和JAK2的基因的功能缺失突变导致对PD1治疗的耐药性。因此，JAK1或JAK2突变可能有助于确定那些可能无法从抗PD1或抗PDL1治疗中获益的患者。黑色素瘤的进展也发现主要组织相容性复合体（MHC）Ⅰ类的表面表达缺失，这是由于编码抗原呈递蛋白β2微球蛋白（B2M）的基因突变所致。然而，假设MHCⅡ类和CD4+T细胞存在代偿机制，以减轻MHCⅠ类下调的不利影响。
典型的肿瘤抑制因子PTEN有助于T细胞进入肿瘤，并有利于T细胞介导的肿瘤杀伤。在子宫平滑肌肉瘤患者中，PD1阻断后获得的PTEN基因的双等位基因缺失有利于对治疗和肿瘤进展的抵抗。尽管如此，它作为逃逸生物标志物的作用仍然存在争议。
小鼠体内模型显示，在免疫治疗后的不同阶段，多种免疫亚群的激活和特定性的簇与有效治疗相关。系统性免疫应答的存在是成功地根治肿瘤所必需的，对活化的效应记忆TH1细胞亚群（CD44+CD69+CD62L?CD27lowTBX21+CD90hi）具有显著作用。监测免疫治疗后这些反应的最终缺陷可以凸显出逃逸的机制，但在人类中是否出现类似的动力学机制仍有待确定。
未来展望
人们越来越认识到，所有的免疫疗法和大多数传统的抗癌疗法都能调节患者已有的免疫反应。细胞*性T细胞、记忆性T细胞、TH1细胞、TFH细胞和B细胞与生存期延长有关，而Treg细胞、MDSCs和中性粒细胞密度升高与预后不良有关。总的来说，我们的分析有助于提高我们对肿瘤免疫生物学的理解，通过显示特定免疫特征或其组合的强大预后和/或预测能力。某些个别免疫细胞或因子的预后或预测价值存在很大程度的不一致性，可能是由于基础知识不完整（因此标记选择不准确）或技术差异所致。总之，提出的证据有力地表明，需要实现免疫细胞群体的明确、单一的表型特征，以及对TME内同时存在多种免疫细胞类型的更全面（包括空间和功能）理解。一旦确定，关键的免疫因素应与免疫病理学领域相结合，发展成临床可行的方法，。用标准化的免疫分析方法来揭示患者的免疫应答状态已成为指导最佳治疗干预的必要条件，因为它可能会发现特异性的和有希望的靶向性免疫“缺陷”。随着共识性的免疫评分的国际验证及其最近在世界卫生组织第五版消化系统肿瘤分类中引入CRC的“必要和可取的诊断标准”，我们离我们先前提出的TNM-I（“I”代表“免疫”）分类概念更近了一步27。免疫评分的泛癌验证及其预测价值的评估正在进行中，这将是对免疫系统作为癌症分类主要决定因素的最终确认的进一步步骤。
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