关键词：默沙东；HIF-2α抑制剂；belzutifan；FDA
日前，默沙东宣布FDA已经受理其HIF-2α抑制剂belzutifan治疗不需要立即手术的、vonHippel-Lindau（VHL）病相关性肾细胞癌（RCC）的新药申请（NDA），同时授予该申请优先审查资格，PDUFA日期为年9月15日。VHL综合征是一种常染色体显性遗传病，可表现为视网膜、脑干、小脑或脊髓的血管母细胞瘤，或嗜铬细胞瘤、肾囊肿或肾细胞癌、胰腺囊肿等腹腔脏器病变，特点是VHL基因的胚系失活突变和HIF-2α转录因子的组成性激活，从而驱动肿瘤的生长。癌症是VHL综合征患者的主要死亡原因之一，目前患者的治疗选择有限，还没有批准的系统性治疗方案，迫切需要新疗法。Belzutifan（MK-，原名PT）是PetolonTherapeutics开发的一款HIF-2α抑制剂，通过阻断HIF-2α和HIF-1β的异二聚体化，来阻断细胞生长、增殖以及阻止异常血管形成。HIF，即缺氧诱导因子，是肾细胞癌（RCC）的关键致癌驱动因子，而VHL是一种肿瘤抑制蛋白，其失活可异常激活癌症患者体内的缺氧诱导因子（HIF-2α）蛋白。年5月，默沙东以22亿美元的高价收购PetolonTherapeutics获得belzutifan。值得一提的是，该药曾被FDA授予治疗VHL的孤儿药资格认定，以及治疗VHL病相关肾细胞癌的突破性疗法认定。年7月，belzutifan被FDA授予此次，belzutifan的NDA是基于2期研究（NCT）的积极数据。该研究旨在评估MK-对初治VHL相关性肾细胞癌患者的疗效与安全性，主要终点为独立中央审查委员会评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括非肾细胞癌病变的客观缓解率（ORR）、肾细胞癌和非肾细胞癌病变的反应时间（DOR）和安全性。该研究共入组61例患者，除肾脏肿瘤外，这些患者均有胰腺病变，43例有脑部血管母细胞瘤，16例有视网膜病变。研究中，患者每日口服一次mgMK-。结果显示：在中位随访时间为68.7周时，91.8%（56例）患者的靶病灶至少有一定程度的减小；中位持续反应时间（DOR）尚未达到；52周无进展生存率（PFS）为98.3%。安全性方面，61例患者中有60例至少有1件治疗相关不良事件（TRAE），最常见的不良反应为1/2级贫血（83.6%），8例（13.1%）患者有3级不良反应，未出现4/5级的不良反应。此外，今年2月份，MK-单药治疗透明细胞癌（ccRCC）Ⅰ/Ⅱ期研究的最新随访结果，以及MK-联合卡博替尼治疗ccRCC的Ⅱ期研究数据亮相年ASCOGU大会。Ⅰ/Ⅱ期研究的最新随访结果显示：MK-单药治疗具有良好的安全性和抗肿瘤活性，且在所有IMDC风险组的ccRCC患者中仍然具有良好的耐受性。MK-联合卡博替尼治疗ccRCC的Ⅱ期研究结果显示：该组合疗法在转移性ccRCC患者的后线治疗中显示出了良好的抗肿瘤活性。在国内，belzutifan进展相对较慢，其临床试验申请已于年2月被CDE受理。期待belzutifan可以早日获批，造福VHL病相关性RCC患者。参考资料：
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