星期五
年8月14日
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目录
系统性抗肿瘤治疗原则（NE-E）
NE-E,1/4
胃肠道神经内分泌肿瘤
英文版
中文版
局部区域晚期和/或有远处转移的消化道、肺和胸腺神经内分泌肿瘤（类癌）
●并非所有局部区域晚期和/或有远处转移的肿瘤都适合接受全身性治疗。考虑行多学科讨论以决定最佳治疗选择，包括：对病情稳定且肿瘤负荷轻微的患者进行随访观察、对于肝转移灶为主的患者进行肝脏局部治疗、细胞减灭术或全身性治疗，都可能是适合的选择。
●目前尚没有数据支持局部治疗和全身治疗该孰先孰后，也没有数据可用于指导以下全身治疗选择的先后顺序。
●全身性治疗在神经内分泌肿瘤辅助治疗中的作用尚不清楚。
●剂量和给药计划应根据实际情况进行适当调整。
●关于胃肠道肿瘤激素相关症状的处理，见NET-11。关于类癌综合征的处理，见NET-12。
胃肠道神经内分泌肿瘤a,b,c
脚注：
a.用于控制症状的给药方案：奥曲肽-mcgSCTID、或奥曲肽LAR20-30mgIM、或兰瑞肽90-mgSC，每4周一次。根据需要可以进一步增加剂量和频次以控制症状。奥曲肽LAR（长效释放剂）注射后10-14天，预期不会达到奥曲肽的治疗水平。短效奥曲肽可以添加到奥曲肽LAR中以快速缓解症状或用于处理爆发症状。
b.PROMID试验显示奥曲肽对晚期中肠神经内分泌肿瘤具有抗肿瘤作用。3CLARINET试验显示兰瑞肽对分化良好的1级和2级转移性胃肠胰神经内分泌肿瘤具有抗肿瘤作用。4
c.如果疾病进展，在有功能的肿瘤患者中应继续使用奥曲肽或兰瑞肽治疗，并且可以与任何全身治疗选择联合使用。有关奥曲肽或兰瑞肽与Lu-dotatate联用的详细信息，请参见NE-F。
d.依维莫司用于治疗类癌综合征患者的安全性和有效性尚未确定。
e.参见用Lu-dotatate行PRRT的原则（NE-F）。
NE-E,2/4
支气管肺/胸腺神经内分泌肿瘤
英文版
中文版
局部区域晚期和/或有远处转移的消化道、肺和胸腺神经内分泌肿瘤（类癌）
●并非所有局部区域晚期和/或有远处转移的肿瘤都适合接受全身性治疗。考虑行多学科讨论以决定最佳治疗选择，包括：对病情稳定且肿瘤负荷轻微的患者进行随访观察、对于肝转移灶为主的患者进行肝脏局部治疗、细胞减灭术或全身性治疗，都可能是适合的选择。
●目前尚没有数据支持局部治疗和全身治疗该孰先孰后，也没有数据可用于指导以下全身治疗选择的先后顺序。
●全身性治疗在神经内分泌肿瘤辅助治疗中的作用尚不清楚。
●剂量和给药计划应根据实际情况进行适当调整。
●关于胃肠道肿瘤激素相关症状的处理，见NET-11。关于类癌综合征的处理，见NET-12。
支气管肺/胸腺神经内分泌肿瘤
脚注：
c.如果疾病进展，在有功能的肿瘤患者中应继续使用奥曲肽或兰瑞肽治疗，并且可以与任何全身治疗选择联合使用。有关奥曲肽或兰瑞肽与Lu-dotatate联用的详细信息，请参见NE-F。
d.依维莫司用于治疗类癌综合征患者的安全性和有效性尚未确定。
e.参见用Lu-dotatate行PRRT的原则（NE-F）。
f.放化疗被认为对组织学非典型的肿瘤或有丝分裂率和增殖指数较高（如Ki-67）的肿瘤最有效。有关放化疗用于无法切除的IIIA或IIIB低级别肺神经内分泌肿瘤的疗效数据有限；但是，一些专家组成员在这种情况下会考虑行放化疗。
g.可考虑用于Ki-67增殖指数和有丝分裂指数在定义的疾病谱中处于较高端的中等级别/非典型肿瘤。
NE-E,3/4
胰腺神经内分泌肿瘤
英文版
中文版
局部区域晚期和/或有远处转移的消化道、肺和胸腺神经内分泌肿瘤（类癌）
●并非所有局部区域晚期和/或有远处转移的肿瘤都适合接受全身性治疗。考虑行多学科讨论以决定最佳治疗选择，包括：对病情稳定且肿瘤负荷轻微的患者进行随访观察、对于肝转移灶为主的患者进行肝脏局部治疗、细胞减灭术或全身性治疗。
●目前尚没有数据支持局部治疗和全身治疗该孰先孰后，也没有数据可用于指导以下全身治疗选择的先后顺序。
●全身性治疗在胰腺神经内分泌肿瘤辅助治疗中的作用尚不清楚。
●剂量和给药计划应根据实际情况进行适当调整。
●关于激素相关症状和奥曲肽或兰瑞肽并发症的处理，见PanNET-1至PanNET-5。
胰腺神经内分泌肿瘤
脚注：
a.用于控制症状的给药方案：奥曲肽-mcgSCTID、或奥曲肽LAR20-30mgIM、或兰瑞肽90-mgSC，每4周一次。根据需要可以进一步增加剂量和频次以控制症状。奥曲肽LAR（长效释放剂）注射后10-14天，预期不会达到奥曲肽的治疗水平。短效奥曲肽可以添加到奥曲肽LAR中以快速缓解症状或用于处理爆发症状。
b.PROMID试验显示奥曲肽对晚期中肠神经内分泌肿瘤具有抗肿瘤作用。
e.参见用Lu-dotatate行PRRT的原则（NE-F）。
NE-E,4/4
参考文献
采用Lu-Dotatate行肽受体放射性核素治疗（PRRT）的原则（NE-F）
NE-F,1/3
英文版
中文版
●Lu-dotatate是一种放射性的生长抑素类似物，用于行PRRT。
●它被FDA批准用于治疗生长抑素受体阳性的胃肠胰神经内分泌肿瘤（包括成人的前肠、中肠和后肠NET）。
●关于将PRRT用于支气管肺NET、胸腺NET、嗜铬细胞瘤或副神经节瘤，目前尚无随机试验数据。但是，如果SSR阳性并且在奥曲肽或兰瑞肽治疗中出现疾病进展，则可以考虑行PRRT。
关键的适用条件：
●分化良好的NET
●基于生长抑素受体的影像学检查（即68Ga-dotatate成像[PET/CT或PET/MRI][首选]或生长抑素受体闪烁扫描）发现神经内分泌肿瘤存在生长抑素受体表达
●充足的骨髓功能、肾功能和肝功能
适合接受Lu-dotatate治疗的患者的治疗前准备
●在每次接受Lu-dotatate治疗前4周内不要使用长效生长抑素类似物（如兰瑞肽、奥曲肽）。按需使用短效奥曲肽控制类癌综合征的症状；在Lu-dotatate治疗开始之前至少24小时停药。
●告知患者可能存在以下风险：
?将辐射暴露给自己和他人
?骨髓抑制
?继发骨髓增生异常综合征（MDS）和白血病
?肾*性
?肝*性
?胚胎-胎儿*性
?不育
?神经内分泌激素危象或类癌危象：潮红、腹泻、低血压、支气管收缩或其它体征和症状
?恶心/呕吐（与输注氨基酸相关[需要氨基酸输注作为治疗的一部分]）
●讨论Lu-dotatate治疗期间和之后的辐射安全预防措施。
●验证具有生殖潜能的女性的怀孕状况。
●建议在最后一剂Lu-dotatate后长达7个月（女性）和4个月（男性）使用有效避孕措施。
NE-E,2/3
英文版
中文版
剂量和给药
●Lu-dotatate通过外周静脉输注，每次剂量为mCi，输注30-40分钟，每8周输注一次，共4次
●氨基酸溶液：
?静脉输注氨基酸是Lu-dotatate治疗期间用于保护肾脏的一个关键组成部分。
?氨基酸在Lu-dotatate之前、与之同步和之后3小时输注。
?快速输注市售氨基酸配方的致吐性比输注复合氨基酸更强。
?仅含有精氨酸/赖氨酸的溶液只能通过合成药物获取，但比市售的氨基酸溶液的致吐性低得多。氨基酸的选择如下：
?含2.5％精氨酸/2.5％赖氨酸的mLNaCl以mL/h的速度输注4小时。
?将市售的氨基酸配方（通常含有约20种氨基酸）在无菌水中混合，总体积约为0mL。如果能够耐受，可以增加输注速度到大约-mL/h。推荐从50mL/h的低速率开始，并根据恶心等症状的耐受情况，每10分钟速率增加10mL/h。Lu-dotatate输注应在输注至少mL氨基酸后开始。
●建议用5-HT3受体拮抗剂联用或不联用NK1受体阻滞剂进行积极的止吐预防处理。参见NCCN止吐指南。
治疗后说明
●应根据机构辐射安全指南提供有关治疗后辐射风险降低策略的详细说明。
●应监测全血细胞计数（CBC）、血清化学检查（包括肾功能和肝功能）。
●生长抑素类似物（SSAs）（奥曲肽或兰瑞肽）可在每次Lu-dotatate治疗后4-24小时给药。
生长抑素类似物（奥曲肽或兰瑞肽）的使用时机与Lu-dotatate的相关性
●大多数接受PRRT治疗的患者在一线使用生长抑素类似物治疗过程中出现进展。
●一般情况下，有激素功能的肿瘤患者应继续使用奥曲肽或兰瑞肽，与Lu-dotatate联用。目前尚不清楚无功能的肿瘤患者在Lu-dotatate治疗期间和之后继续接受生长抑素类似物治疗是否能够获益。
●关于生长抑素类似物与Lu-dotatate对生长抑素受体的竞争结合，存在理论上的担忧。因此，建议采用以下方法：
?在每次Lu-dotatate治疗前4-6周不要使用长效生长抑素类似物。
?在每次Lu-dotatate治疗前24小时停止使用短效生长抑素类似物。
?生长抑素类似物（短效和长效）可在每次Lu-dotatate治疗后4-24小时恢复使用。
NE-F,3/3
参考文献
神经内分泌肿瘤转移灶的肝脏介入治疗原则（NE-G）
英文版
中文版
●针对肝脏的治疗包括三类疗法：
1.手术切除（可能包括术中对病灶进行热消融），请参见神经内分泌肿瘤的手术治疗原则（NE-D）
2.肝动脉栓塞，包括单纯肝动脉栓塞术[TAE]、化学栓塞术[TACE]和放射性栓塞术[TARE]
3.经皮热消融
肝动脉栓塞的适应症
●栓塞推荐用于以下情况的合并以肝为主且无法切除的转移灶的分化良好的NET：
?经生长抑素类似物治疗或之后接受另一种形式的系统性治疗有症状
?经生长抑素类似物治疗或之后接受另一种形式的系统性治疗出现疾病进展
?存在大体积的肝脏病灶；栓塞术可以用作减瘤疗法而无需等待疾病进展。
●在回顾性研究中的客观放射学反应率差异很大，但平均约为60％，在伴有激素综合征的患者中约有85％出现症状缓解。
●相对的禁忌症包括基线存在明显的肝功能障碍（*疸、腹水）和肝肿瘤负荷70％。先前接受过Whipple手术或用过胆道器械（括约肌切开术、支架）会由于胆道细菌定植增加发生肝脓肿的风险。TAE/TACE术后约有20％的病例发生感染并发症，TARE术后约有10％的病例发生感染并发症，即使使用广谱抗生素也是如此。
栓塞方式
●TAE和TACE
?尚无已经完成的随机研究将TAE与传统的TACE进行比较，两者均可接受。
?药物洗脱栓塞与NET人群的肝胆*性增加有关，不建议使用。
?对于双叶都有病灶的患者，TAE/TACE通常至少进行2次以上，大约间隔一个月一次。肝脏肿瘤负荷非常重的患者可能需要进行3次或4次栓塞才能安全治疗整个肝脏。伴有激素综合征的患者应在栓塞前使用短效奥曲肽。通常需要过夜观察来监测和治疗栓塞后综合征的症状（如疼痛和恶心）。
●TARE（2B类证据）
?常规使用钇90微球进行放射栓塞（TARE）的做法存在争议。
?短期副作用比接受TAE或TACE观察到的要轻，但是回顾性研究显示，在长期生存者中有10%–20%在晚期发生放射栓塞诱发的慢性肝*性（RECHT），尤其是发生在双叶都存在病灶的患者中。
?TARE可能因发生脓肿的风险较低而最适合用于先前进行过胆道干预的患者。
?迄今为止，尚无证据支持或反对序贯行TARE和PRRT的安全性。
消融治疗（2B类证据）
●包括射频、微波和冷冻疗法等消融技术。没有关于这些干预措施的随机临床试验，前瞻性数据有限。但是，关于使用这些干预措施的数据正在出现当中。
●经皮热消融术（通常使用微波能量）可考虑用于寡转移性肝脏病灶，一般最多4个病灶，每个病灶小于3cm。可行性考虑因素包括：在CT或超声上清晰可见、目标病灶的安全经皮入路、靠近血管、胆管或临近非目标结构的病灶可能需要注入液体或气体进行推移隔离。
激素控制原则（NE-H）
NE-H,1/2
英文版
中文版
类癌综合症
●类癌综合征（CS）主要发生在起源于远端小肠和近端结肠（中肠）的转移性高分化NET患者中。CS也可以继发于肺NET，很少继发于胰腺NET。血清素与其它血管活性物质一起导致该综合征。
●症状和体征包括潮红、腹泻、喘息（罕见）和类癌性心脏病（CHD）（发生在血清素水平高的患者中）。
?血清素被认为是CS腹泻和CHD病因的最重要因素，但潮红的病因却鲜为人知。
?难治性潮红或腹泻被定义为在使用批准剂量的长效生长抑素类似物（奥曲肽或兰瑞肽）的情况下症状控制欠佳。
?值得注意的是，腹泻可能是多因素的：其它常见原因包括生长抑素类似物（SSA）的直接副作用、使用生长抑素类似物引起胰腺外分泌功能不全导致脂肪泻、回肠切除术或胆囊切除术引起的胆汁吸收不良和短肠症状。
●类癌综合症的患者，有创性操作只能在拥有经验丰富的麻醉师的中心进行。
症状管理
●CS腹泻和潮红
?长效SSA（奥曲肽LAR和兰瑞肽）对控制潮红和腹泻具有很高的活性。
?“特罗司他乙酯mgTID”特别推荐用于患有类癌综合症继发难治性腹泻的患者（通常血清素或5-HIAA升高），并与长效SSA联合使用。药物开始使用后，症状缓解获益有时可能会延迟数周出现。
●在每个4周一次的SSA治疗周期结束时症状加重的患者，通常可以从更频繁的给药（即每3周一次）中受益。剂量增加有时也可以使有难治性症状的患者受益。
?按需每8小时皮下注射一次短效奥曲肽-mcg，可用于治疗潮红和/或腹泻控制欠佳的患者。
?血清素拮抗剂（如昂丹司琼）可改善难治性患者的难治性CS腹泻。
?有效地减少分泌型转移性肿瘤的治疗可能会缓解激素症状。对于以肝脏为主的疾病，细胞减灭术或肝动脉栓塞术在控制潮红和/或腹泻方面非常有效。采用Lu-dotatate行PRRT与推迟腹泻进展有关。
?非特异性止泻药（例如洛哌丁胺、苯乙哌啶/阿托品、鸦片酊）和赛庚啶可有助于处理无论任何原因引起的顽固性腹泻。
?对于不能耐受SSA的患者，可以考虑使用赛庚啶来控制潮红。
●非CS腹泻
?在SSA治疗期间出现腹泻/脂肪泻加重的患者，应考虑参加胰酶治疗胰腺外分泌功能不全的试验。
?回肠切除术或胆囊切除术后持续腹泻的患者，尤其是与急迫相关的患者，可通过胆汁酸结合药（如胆甾胺）进行经验性治疗。
?对于推测有短肠综合征的患者，建议转诊给适合的胃肠病专家。
?非特异性止泻药（例如洛哌丁胺、苯乙哌啶/阿托品、鸦片酊）和赛庚啶可有助于处理无论任何原因引起的顽固性腹泻。
●CHD
?CHD应由对此病有经验的心脏病专家进行监测，因为超声心动图诊断CHD可能具有挑战性。对于有症状的患者，有指征行瓣膜置换术（通常是三尖瓣和肺动脉瓣）。
NE-H,2/2
英文版
中文版
胰腺神经内分泌肿瘤
●有效地进行分泌性肿瘤细胞减灭的内科、外科和介入治疗也可能缓解激素症状。以下有关非细胞*性治疗的建议可减少激素分泌或减轻分泌效应。
激素
管理
胃泌素
?用大剂量的质子泵抑制剂治疗胃分泌过多，通常一天两次。
?考虑使用奥曲肽或兰瑞肽。
胰岛素
?通过饮食控制和/或使用二氮嗪或依维莫司稳定葡萄糖水平。
?可以考虑使用奥曲肽或兰瑞肽，但前提是肿瘤表达SSRs。在没有SSRs的情况下，奥曲肽或兰瑞肽会严重加剧低血糖症。
VIP
?奥曲肽或兰瑞肽是控制激素症状的一线治疗方法。
?纠正电解质失衡（K+，Mg2+，HCO3-）和脱水。
?皮质类固醇激素对生长激素抑制素类似物难治性患者有效。
胰高血糖素
?奥曲肽或兰瑞肽是控制激素症状的一线治疗方法。
?酌情治疗高血糖症和糖尿病。
分期（ST）
ST-1
胃神经内分泌肿瘤
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中文版
ST-2
十二指肠和Vater壶腹部神经内分泌肿瘤
英文版
中文版
ST-3
空肠和回肠神经内分泌肿瘤
英文版
中文版
ST-4
结肠和直肠神经内分泌肿瘤
英文版
中文版
ST-5
胰腺神经内分泌肿瘤
英文版
中文版
ST-6
阑尾神经内分泌肿瘤
英文版
中文版
ST-7
肾上腺神经内分泌肿瘤
英文版
中文版
ST-8
肾上腺皮质癌
英文版
中文版
ST-9
肺肿瘤（含非小细胞肺癌、小细胞肺癌及支气管肺类癌）
英文版
中文版
ST-10
肺肿瘤（续）
英文版
中文版
ST-11
胸腺肿瘤（含胸腺瘤、胸腺癌、胸腺神经内分泌肿瘤、混合性胸腺癌）
英文版
中文版
ST-12
Vater壶腹部肿瘤（高级别神经内分泌肿瘤，如小细胞癌和大细胞神经内分泌癌）
英文版
中文版
END
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