常染色体显性多囊肾病(ADPKD)是最常见的遗传性肾脏病,发病率约为1/~1/。主要表现为双侧肾脏出现大小不一-的囊肿,囊肿进行性增大最终破坏肾脏结构和功能,导致终末期肾衰竭。除累及肾脏外,ADPKD还伴有肝囊肿、胰腺囊肿、颅内动脉瘤和心脏瓣膜异常等肾外表现。
发病机制
目前已知引起ADPKD的突变基因主要有两个，按照发现先后分别命名为PKD1和PKD2。分别定位于第16染色体的短臂(16p13.3)和第4染色体的长臂(4q22-23).上，其编码蛋白产物分别为多囊蛋白-1(polycystin-1,PC-1)和多囊蛋白-2(polycystin-2，PC-2)。其中PKD1突变导致的常染色体显性多囊肾病患者占85%，而其余大多为PKD2突变所致。PC-1及PC-2之间存在明确的相互作用,形成多囊蛋白复合体并共同表达在肾小管细胞纤毛上，发挥正常生理功能。纤毛由肾小管上皮细胞伸人管腔,与尿液直接接触,主要功能是作为机械感受器感受尿流刺激，激活局部钙内流参与调节细胞周期、分裂及凋亡等生物学过程。
PKD1和PKD2突变引起囊肿发生、发展的机制尚未阐明。目前认为ADPKD患者胚胎期从父母遗传的PKD1及PKD2基因杂合子突变并不足以引起肾囊肿发生,后天在*素、感染等环境因素的“二次打击”下,部分肾小管细胞又发生体细胞突变,引起多囊蛋白复合体和肾脏纤毛功能障碍时才出现肾囊肿。病理生理表现为细胞周期调控和代谢异常，上皮细胞异常增殖和凋亡;细胞外基质成分异常，肾小管壁易扩张形成囊肿，并逐渐与肾小管分离形成封闭的囊肿;细胞极性改变,小管细胞腔膜面持续分泌液体,囊肿进行性增大;同时间质炎症纤维化，血管硬化，最终引起慢性肾衰竭。
临床表现
ADPKD病程较长，进展相对缓慢，一般在30岁以后出现症状。该病可累及多个系统,临床表现多样，主要包括肾脏表现及肾外表现。
(一)肾脏表现
肾脏结构异常即囊肿形成是最主要肾脏表现。初起肾内仅有少数小囊肿，肾脏大小正常，随着年龄增长,肾囊肿的体积和数目逐渐增加,表现为双侧肾脏皮、髓质布满多个不小不等的液性囊肿,肾脏体积也逐渐增大。可在腹部触及肿大的肾脏，质地较硬,表面可呈结节状,随呼吸移动,双侧肾脏大小可不对称。肾脏手术切除大体标本见图5-11-1。
背部或季肋部疼痛是较常见的早期症状。急性疼痛常提示囊肿破裂出血结石或血块引起的尿路梗阻或合并感染。慢性疼痛为增大的肾脏或囊肿牵拉包膜，压迫邻近器官所致。其他肾脏表现还包括高血压、蛋白尿、血尿和感染。高血压是最常见的早期表现,是促进肾功能恶化的主要危险因素。蛋白尿--般为持续性,定量多1g/24h,中、大量蛋白尿患者较无蛋白尿或轻度蛋白尿患者病程进展更快。肉眼血尿或镜下血尿多为自发性，也可发生于剧烈运动或创伤后。引起血尿的原因有囊肿壁血管破裂、结石或感染等。血尿的发生频率随囊肿的增大而增加，且与肾功能恶化速度成正比。泌尿道和囊肿感染是多囊肾病患者发热的首要病因，女性较男性多见。主要表现为膀胱炎、肾盂肾炎、囊肿感染和肾周脓肿，逆行感染为主要途径。ADPKD进展最终导致肾功能进行性下降,表现为尿液浓缩功能障碍夜尿增加、贫血等，慢性肾衰竭目前仍然是ADPKD主要死亡原因。
(二)肾外表现
可分为囊性和非囊性两种。囊肿可累及肝脏、胰腺、脾脏、卵巢及蛛网膜等器官,其中肝囊肿是最常见的肾外表现,极少影响肝脏功能,大多数患者无症状，少数可表现为疼痛、囊肿感染和出血。非囊性病变包括心脏瓣膜异常、结肠憩室和颅内动脉瘤等。二尖瓣脱垂见于26%的ADPKD患者，可出现心悸和胸痛。合并结肠憩室的患者结肠穿孔的发生率明显增加。肾外表现中颅内动脉瘤危害最大，发生率随年龄增长而增加,通常无症状，或仅表现出神经定位体征和头痛。一旦颅内动脉瘤破裂导致蛛网膜下腔出血或颅内出血时，可出现剧烈头痛、癫痫发作和神志改变,是ADPKD患者早期死亡的最主要原因。
诊断
ADPKD的诊断主要根据家族遗传史、临床表现、影像学检查及分子遗传学诊断。
(一)家族遗传史
ADPKD具有常染色体显性遗传特征,即代代发病，男女发病率相等,父母一方患病，子代发病机率为50%。但仅约60%患者有明确家族史。
(二)临床诊断标准
主要标准有:①影像学检查发现肾脏皮、髓质弥漫散布许多充满液体的囊肿;②明确的多囊肾病家族遗传史。
次要标准有:①多囊肝;②肾衰竭;③腹壁疝;④心脏瓣膜病;⑤胰腺囊肿;⑥脑动脉瘤;⑦精囊腺囊肿;⑧眼睑下垂。如具有两项主要标准及-项次要标准,临床即可确诊。如仅有第一-项主要标准,无多囊肾病家族遗传史，则要有三项以上的次要标准，才能确诊。
(三)影像学检查
超声检查敏感性高,无放射性,无创伤性，经济、简便,是首选的诊断方法。肾脏超声表现为肾体积明显增大，肾内多个大小不等的囊肿与肾实质回声增强。Ravine等于年提出了以下B超诊断标准:30岁以下患者单侧或双侧肾脏有2个囊肿;30~59岁患者双侧肾脏囊肿至少各2个;60岁以上患者双侧肾脏囊肿至少各4个;如果同时具有其他ADPKD表现，如肝囊肿等,诊断标准可适当放宽。此标准诊断敏感性为97%，特异性为90%。高分辨率超声可发现直径0.2cm的微小囊肿,因此也常作为产前诊断和ADPKD患者直系亲属的检查方法。CT和MRI诊断AD-PKD分辨率高,但由于检查费用较高,不作首选(图5-11-2)。当囊肿发生出血或感染时,CT和MRI可提供有价值的信息。MRI可通过计算囊肿与正常肾组织截面积比值监测肾脏体积变化，客观地量化ADPKD进展速度。
(四)分子遗传学诊断
目前多用于囊肿发生前和产前诊断,以及无明确家族遗传史而与其他囊肿性疾病鉴别困难者。主要包括基因连锁分析、微卫星DNA检测、单核苷酸多态性和直接检测基因突变等技术，以变性高效液相色谱分析检测基因突变最常用。该技术对PKD1突变检出率约为75%,对PKD2突变检出率在90%左右。ADPKD分子诊断方法的建立和完善大大推动了产前诊断临床应用。目前产前诊断已经可以提前至胚胎植人前诊断(preimplantationgeneticdiagnosis,PGD)，即直接取出母亲的卵子与父亲的精子进行体外受精，从发育的胚胎中取出单细胞进行基因分析。正常胚胎植人母体子宫继续妊娠,患病胚胎就终止妊娠。产前诊断对优生优育,提高人口素质均有重大意义。
鉴别诊断
ADPKD需与其他肾脏囊肿性疾病相鉴别。
(一)常染色体隐性多囊肾病
发病率低,起病早，多在胚胎及婴幼儿期发病，,合并先天性肝纤维化，导致门静脉高压、胆道发育不全等。发生于成人时,可行肝脏超声、肝活检鉴别，突变基因检测可确定诊断。
(二)多囊性肾发育不良
婴儿最常见的肾囊肿性疾病。双侧病变的婴儿不能存活,存活者多为单侧病变。发育不良的一侧肾脏布满囊肿，无泌尿功能,健侧肾脏可无囊肿。
(三)单纯性肾囊肿
发病率随年龄_上升,无家族史,肾脏体积正常，典型肾囊肿为单腔,位于皮质,无肝囊肿等肾外表现。一般无症状，呈良性经过。
(四)获得性肾囊肿
见于肾衰竭长期透析患者,透析时间10年以上者90%并发肾囊肿，无家族史，一般情况下，患者无临床症状,但囊肿恶变率较高，应予重视。
治疗
ADPKD目前尚无特效治疗药物。治疗原则主要为对症处理、预防和治疗并发症、尽最大可能延缓肾功能进行性恶化。进入终末期肾病时,则进行肾脏替代治疗。
（一)一般治疗
限制含咖啡因饮料。高血压时限盐，病程晚期推荐低蛋白饮食，避免应用肾*性药物。大多数患者早期无需改变生活方式或限制体力活动,但要鼓励患者多喝水。当囊肿较大时，应避免剧烈的体力活动和外力撞击，以免囊肿破裂出血。’
(二)控制并发症
1.疼痛急性疼痛常为囊肿出血、感染或结石引起,针对病因进行治疗。慢性疼痛多因肾脏体积增大所致,一过性疼痛卧床休息并观察,如果疼痛持续或较重可予止痛剂,止痛剂不能缓解可考虑手术治疗，包括囊肿穿刺硬化，腹腔镜或开放手术囊肿去顶减压术及多囊肾切除术。
2.出血多为囊肿出血所致,呈自限性，卧床休息、止痛、适当饮水防止血凝块阻塞输尿管等保守治疗效果较好。对于出血量大，内科治疗无效者,可选择介人治疗或手术治疗，如选择性肾动脉栓塞治疗或单侧肾脏切除术。
3.高血压首选药物为血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)。ADPKD晚期高血压通常较为顽固,多需联合用药。对于药物不能控制的高血压,可考虑肾囊肿去顶减压术、肾血管栓塞术或肾脏切除术。
4.感染膀胱炎和肾盂肾炎应选用敏感抗生素治疗,疗程应达1~2周。囊肿感染时应静脉联合应用水溶性和脂溶性抗生素,必要时针对感染囊腔局部使用敏感抗生素和引流，囊肿感染一般需要2周以上的疗程。
(三)肾外症状的处理
1.多囊肝无症状时不需治疗。囊肿导致肝脏体积过大时，可引起腹部胀痛、呼吸困难、胃食管反流,甚至门静脉高压症。治疗主要针对减少囊肿和肝体积，可行肝囊肿穿刺硬化、腹腔镜下或开放手术囊肿去顶减压术，甚至行肝部分切除术或肝移植术。
2.颅内动脉瘤对于有动脉瘤和蛛网膜下腔出血家族史的ADPKD患者，应进行MRI血管造影检查明确诊断。随着动脉瘤增大，动脉瘤破裂危险增加。直径大于10mm的动脉瘤应采取介，人或手术治疗。
(四)肾脏替代治疗
ADPKD患者进入ESRD后的肾脏替代治疗包括腹膜透析、血液透析和肾移植。传统观念认为，由于增大的肾脏使有效腹膜透析面积下降，可能影响腹透的效果，所以应首选血液透析。但近年来临床研究发现ADPKD患者腹膜透析与血液透析的并发症和长期生存率并无明显差异，因此，腹膜透析也可成为肾脏替代治疗的选择。ADPKD患者移植后肾成活率、并发症发生率与其他肾移植人群相似。
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