#胰腺癌#是最致命的恶性肿瘤之一，具有早期诊断难、肿瘤转移早、治疗选择有限等特征，5年生存率仅为10%左右。虽然，最新的靶向和免疫治疗等疗法正在改变实体瘤治疗格局，但胰腺癌患者仅小部分可从中获益。目前，胰腺癌药物治疗仍以化疗为主，其中吉西他滨为基础的化疗方案仍是胰腺癌治疗的基石，但其广泛的耐药性严重削弱了治疗效果。
作为肿瘤的新兴标志，代谢重编程与肿瘤耐药密切相关，尤其是嘧啶核苷酸代谢，更是与吉西他滨耐药有直接关系，且嘧啶核苷酸库的耗竭可诱导复制应激反应，进一步调控吉西他滨敏感性。因此，通过靶向嘧啶代谢以期克服吉西他滨耐药是一种很有前景的治疗策略。
近日，医院焦作义教授团队在美国胃肠病学会会刊Gastroenterology在线发表了题为TargetingUBE2Tpotentiatesgemcitabineefficacyinpancreaticcancerbyregulatingpyrimidinemetabolismandreplicationstress的研究论文。本研究发现泛素结合酶UBE2T可通过降解p53促进嘧啶合成代谢，削弱吉西他滨诱导的复制应激反应，进而导致胰腺癌吉西他滨耐药；并筛选出靶向UBE2T的小分子抑制剂PGG，PGG联合吉西他滨可显著延长胰腺癌长期生存。
该研究发现，泛素结合酶UBE2T在多种肿瘤中均呈现异常上调，并通过蛋白代谢联合组学发现UBE2T可通过上调核苷酸还原酶RRM1及RRM2，促进胰腺癌嘧啶（dCDP和dCTP）合成代谢，从而减弱吉西他滨诱导的复制应激反应。此外，通过构建UBE2T条件性敲除的胰腺癌自发成瘤鼠，他们发现UBE2T缺失联合吉西他滨治疗可显著延长胰腺癌小鼠长期生存，且UBE2T高表达的人源类器官及临床样本对吉西他滨的敏感性更差，并发现UBE2T对吉西他滨的耐药性依赖于其泛素化活性位点Cys86。
为进一步明确UBE2T通过调控嘧啶代谢促进吉西他滨耐药的机制，他们分析了UBE2T对RRM1/2的调控模式，发现UBE2T是通过转录激活的方式上调RRM1及RRM2水平的，由此猜测UBE2T可能通过泛素化修饰调控了RRM1/2的转录或转录抑制因子。经转录因子预测及蛋白组学分析，他们发现UBE2T通过泛素化降解p53解除了p53对RRM1/2的转录抑制，且UBE2T对p53的泛素化降解依赖于泛素连接酶RING1，并通过人源类器官模型验证了UBE2T通过结合RING1泛素化降解p53，解除RRM1/2转录抑制，促进嘧啶合成代谢，削弱复制应激反应，进而导致吉西他滨耐药的分子机制。
为加速解决胰腺癌吉西他滨耐药这一临床难题，他们通过化合物库虚拟对接、SPR亲和力检测及类器官有效性测试三种策略联合筛选出可增强吉西他滨疗效的UBE2T抑制剂PGG，且PGG还可抑制UBE2T介导的p53泛素化降解及嘧啶合成代谢，增强吉西他滨诱导的复制应激反应。此外，PGG联合吉西他滨可显著抑制人源胰腺癌类器官及PDX小鼠的肿瘤生长，并加倍延长胰腺癌KPC小鼠的生存时间（中位生存时间：83vsdays）。
总之，这项研究揭示了泛素结合酶UBE2T通过调控嘧啶代谢重编程及复制应激反应促进胰腺癌吉西他滨耐药的新机制，并研发出“PGG联合吉西他滨”治疗胰腺癌的新策略和潜在药物。
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