溶瘤病*能对肿瘤细胞进行定向“溶解”，已成为肿瘤免疫疗法中重要的一员。近日，我科学家成功构建加强版溶瘤病*，相关疗法已获批进入临床试验。
癌症是严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一。传统癌症治疗采用的化疗、放疗存在“杀敌一百，自损三千”的痛点，给癌症患者带来明显的*副作用。时下，靶向治疗和以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫疗法等，具有一定疗效，但远未能满足临床需求。
溶瘤病*能对肿瘤细胞进行定向“溶解”，已成为肿瘤免疫疗法中重要的一员，但其疗效易受肿瘤免疫抑制性微环境的限制。为此，我国科学家研制出新一代肿瘤免疫治疗药物——注射用重组人PD-1抗体单纯疱疹病*。该抗肿瘤新药目前已通过国家药监局的临床试验审批，正在开展I期临床试验。
领导该项目研究的厦门大学夏宁邵课题组近日在国际期刊《癌症免疫学研究》上发表论文称，他们构建了加强版溶瘤病*，可通过直接“溶解”肿瘤细胞，并激活机体免疫系统来“追杀”肿瘤细胞，从而提高癌症治疗效果。
被“迷惑”的免疫系统不再起作用
当前，癌症是全球致死率较高的主要疾病之一，并且发病率和死亡率仍不断增高，呈现上升态势。据统计，年全球恶性肿瘤新发病例约万例，死亡病例约万例，中国分别约占23.7%和30%。
癌细胞由“黑化”的正常细胞衍生而来，它能无限增殖并破坏正常的组织。而人体免疫系统就像一支精密的“警察部队”，24小时昼夜不停地保护着人体的健康，并像雷达一样时刻监视着是否有癌细胞出现。因此，利用身体的免疫系统来对抗癌症，成为目前最有潜力的治疗方式之一。
然而，这支“警察部队”目前还不能完全自主地将癌细胞“斩草除根”：当免疫系统监测到癌细胞出现时，会提取“犯罪嫌疑人”癌细胞的特征，也就是肿瘤相关抗原，并派出“王牌*”T细胞进行围剿。一旦T细胞动手，癌细胞便会亮出“伪装的好人卡”——PD-L1蛋白，通过“迷惑大法”，成功逃脱。
原来，狡猾的癌细胞早就发现了T细胞的“软肋”。T细胞表面有个蛋白叫做PD-1，当它遇上癌细胞表面的PD-L1蛋白后，T细胞不但会认为癌细胞是“好人”，还会进入“待机”状态，不能正常地开展对癌细胞的识别与清除。
既然免疫系统“自带的杀*软件”起不了作用，科学家们便把目光投向了“外援”。在此背景下，具有广谱、高效和副作用小等优点的溶瘤病*疗法，逐渐进入人们的视野，并成为肿瘤治疗研究领域的新热点。
揭开癌细胞自我伪装的“面具”
溶瘤病*是一类通过天然的或经过基因工程技术改造的，具有溶瘤活性的病*；而溶瘤病*疗法是一种利用溶瘤病*对肿瘤细胞进行特异性杀伤，释放肿瘤相关抗原激活机体产生抗肿瘤免疫应答的免疫治疗方法。
一个“好”的溶瘤病*，能够高效“溶解”癌细胞，而几乎不伤害正常细胞。不但如此，溶瘤病*还会诱导肿瘤细胞释放更多的细胞因子，“号召”更多的T细胞参与到抗肿瘤的战斗中，提高肿瘤治疗功效。
上世纪90年代，分子病*学和基因工程技术的快速发展使得病*基因的改造成为可能。目前为止，全球共有3款溶瘤病*产品获批上市用于肿瘤治疗，包括疱疹病*、肠道病*、牛痘病*在内的十多种病*被开发成溶瘤病*药物并进入临床试验。众多国内外药企都竞相开展溶瘤病*肿瘤免疫疗法研究，并积极探索溶瘤病*肿瘤免疫组合疗法的应用潜能。
“尽管溶瘤病*疗法在临床治疗和实验研究中展现出一定的肿瘤治疗效果，但其疗效很大程度受到肿瘤免疫抑制性微环境的限制。”研究人员说。原来，溶瘤病*在感染肿瘤细胞和杀伤肿瘤细胞的过程中，会触发免疫系统的抗病*反应，导致肿瘤微环境里的干扰素水平升高。而这种变化会导致癌细胞变得“警觉”起来，在其表面产生更多的PD-L1蛋白——能够与T细胞表面的PD-1蛋白特异性结合，从而抑制T细胞的活化和增殖。进入“待机”状态的T细胞，无法发挥识别并清除癌细胞的正常功能，溶瘤病*疗效自然大打折扣。
“如果不拆散PD-1和PD-L1，T细胞便很难完全‘清剿’癌细胞。”研究人员告诉记者。找到了问题的关键，他们创造性地改造了溶瘤病*——让溶瘤病*整合PD-1抗体基因。这样，当加强版溶瘤病*在癌细胞内复制时，PD-1抗体也会同时产生。
所谓PD-1抗体，就是一种能够和PD-1蛋白特异性结合的蛋白质。研究人员表示，PD-1抗体与T细胞上的PD-1结合，让癌细胞PD-L1不能与T细胞上的PD-1结合，从而揭开了癌细胞伪装的“面具”，T细胞也就不会“待机”，能够和加强版溶瘤病*并肩开展对癌细胞的识别与清除。
而“看似聪明”的癌细胞可能到死也不会明白：是自己提供场所复制溶瘤病*，以攻击更多的癌细胞；也是自己产生了PD-1抗体，让伪装的“好人卡”失效。最终，作茧自缚，自己“杀”死了自己！
携手免疫系统“围剿”癌细胞
加强版溶瘤病*，是否真的如理论预计的那么安全有效呢？对此，研究团队基于细胞模型和动物模型，开展了大量的研究实验，并取得了更为全面的认识。
研究团队在小鼠实验中发现，加强版溶瘤病*比普通版溶瘤病*，有更好的肿瘤治疗效果，它既有PD-1抗体治疗的优势，又有溶瘤病*疗法的长处，还能弥补这两种疗法单用时的不足。真正做到“1+12”，双管齐下，相辅相成。
原来，加强版溶瘤病*在“杀”死癌细胞的过程中，还会导致“报警因子”DAMPs的释放，从而吸引更多的T细胞参与战斗。而PD-1抗体能源源不断地产生，聚集在癌细胞周围，让T细胞不被迷惑，从而维持T细胞的“战斗力”。
不仅如此，加强版溶瘤病*还具有“牵一发而动全身”“避免复发”的优点。原因在于一旦激活了免疫系统，不仅T细胞“奔赴战场”，免疫系统中的B细胞产生的抗肿瘤抗体，也能参与到战斗中，使得未给药区域的肿瘤，一起被免疫系统清除。而且围剿行动结束后，免疫细胞并未功成身退。研究团队在模拟晚期肝癌的双侧荷瘤小鼠模型中发现，治愈后的小鼠具有长效的抗肿瘤免疫记忆，能抵抗相同癌细胞的再次攻击。
“这是由于一部分的T细胞和B细胞会演变成‘记性很好’的记忆细胞，会记住癌细胞的特征并列入‘黑名单’。当相同的癌细胞再次出现时，它们能第一时间识别，并直接围剿，从而避免复发。”研究人员解释说。
研究人员告诉记者，该药物针对多种恶性肿瘤，如头颈部癌症、肺癌、结直肠癌、黑色素瘤、宫颈癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌等，可进行瘤内注射、静脉滴注或胸/腹腔局部给药。目前，该药物尚处于临床试验阶段，有待更多的临床验证。
当前，国内市场上的创新肿瘤药物中，进口药物占据主导地位，对我国的肿瘤用药安全形成了巨大的潜在威胁。此次，我国自主研发的抗癌新药“注射用重组人PD-1抗体单纯疱疹病*”顺利进入临床，无疑为我国创新肿瘤药物研发注入了新的力量，也给更多癌症患者带来了更多希望。
来源：科技日报