1型DM是胰岛中T细胞的一种特殊的免疫损害，导致的胰岛素完全缺失，从而导致血糖的增高。胰岛素替代是当前临床上常用的药物，虽然可以抑制高血糖，但不能抑制其进展，也不能防止其并发症。细胞疗法以T1DM的病理生理学特点为基础，其目的在于利用胰岛组织中的β-细胞置换或再生来维持和重塑体内的胰岛素，进而提高患者的病情和预后。1型糖尿病（T1DM）是一种自身免疫性的疾病，它是由胰岛β细胞所特有的免疫损害所引起的。细胞疗法以T1DM的病理生理学特点为基础，其目的在于利用胰岛组织中的β-细胞置换或再生来维持和重塑体内的胰岛素，进而提高患者的病情和预后。本文主要讨论了近年来在T1DM中应用于胰岛移植和多能干细胞的现状和发展趋势。
一、胰岛移植和功能重建
胰岛的移植可以使胰岛的功能得到恢复。在爱德蒙顿试验中，接受T1DM患者2年后，只有14%的患者能从体内排出胰岛素。最近几年，美国胰岛移植学会在免疫抑制剂、抗凝、抗血小板等方面进行了优化，使其脱出率达到42%。一些报告显示，5年内的胰岛素脱离发生率超过50%[1].重建的内源性胰岛素对T1DM患者的血糖稳定、正常、正常。70%的患者在两年内仍然保持了正常的糖化血红素水平，没有出现低葡萄糖血症[2]。美国糖尿病协会建议，在经过严密的血糖管理后，T1DM患者有多次出现严重的低葡萄糖血症，或者有肾脏移植或者是在移植后血糖不能满足要求的情况下，可以选择进行胰岛移植。现在，这项技术已经被包括在加拿大，英国和法国的一些地区。
胰岛移植是最有可能达到胰岛功能的一种疗法，需要继续努力和取得更多的进展：1）胰岛的供应需要：当前已有文献报导，胰岛的移植数目在IE/kg以上，急需开发新的技术，克服胰岛供体不足的问题，利用干细胞向胰岛转化成胰岛细胞是解决临床胰岛资源问题的一个重要课题。(2)对胰岛的保护作用：胰岛在体外和体外受到各种压力的影响，要想使胰岛功能得到充分的保留，减少功能的出现，必须对胰岛的提取和提纯技术进行优化，保证围术期的代谢稳定，确定合适的供体位置，改善免疫抑制的方法。(3)免疫免疫耐受性的最佳诱导方案：一种安全、高效的免疫抑制方案，不仅能抵抗胰岛免疫系统的免疫功能，还能降低胰岛的*性。
二、多能干细胞的诱导，再生及胰岛功能的修复
1.ESC胚胎干细胞：ESC来源于胚芽细胞，能分化成内、中、外三胚层，是胰岛上最有可能进行细胞增殖的细胞。在年，D’Amour等[3]第一次诱导人ESC向胰岛素的分泌细胞进行了体外培养。从那时起，ESC的体外培养方法被进一步改进，从7%逐渐增加到33%-50%，并在2个星期后出现了类似于人胰岛的生物作用，并在2个星期后出现了葡萄糖依赖性的胰岛素释放，并在8~12个星期后又回复到了原来的水平[4]。Melton团队利用两阶段的方法，将胰岛中的β类细胞的分离纯化提高到80%。但是，ESC衍生的β类细胞在基因表达、微观结构和胞内钙离子含量方面与胰岛细胞存在较大差别，因此需要进一步研究胰岛组织中的重要调节分子，并通过对不同的诱导剂和小分子量的结合，实现对ESC的分化的精确控制。同时，如何合理地调整人体各激素的组成比例，使人体胰岛的解剖学和生理学模型得到更好的仿真，成为今后的课题。
另外还有一些人将ESC从体外向胰脏分化，然后在体外诱导其向胰脏的发育和发育。与ESC所致的B型B细胞比较，其体外分化率较高，机体的氧耗较低，存活率较高，但需要较长期的机体分化和发育[6]。以往的实验表明，将胰腺的前体细胞植入到老鼠的2~3月后可以形成类似于胰岛素的组织，可以预防和治疗糖尿病的发生和发展。但是，在移植的老鼠中，发生了15-45%的畸形。由于其具有较强的免疫原性和可能的肿瘤活性，美国ViaCyte开发了一种具有双重膜状的囊袋装置，它可以将人胰岛的前体组织包埋到皮肤中，以实现对人体的保护[8]。随后开发的PEC-DirectTM在此设备之上加入了一套新的移植血管系统，
目的是为了改善移植血管的血液供应和提高移植的生存率。
2.诱导多能干细胞（iPSC):
iPSC（iPSC）是一种与ESC相似的多能干细胞，其起源和伦理上的争论。近年来，通过化学改造和不集成质粒转移技术，可以有效地减少iPSC细胞的形成危险。另外，因为iPSC可以来源于病人体内的任意一种组织，所以它的显著优点是可以通过诱导分化来获取胰岛中的β细胞，减少移植器官的免疫排斥反应。已有研究表明，经重组重组后的T1DM病人iPSC具有与正常供体一样的生物活性，将胰岛β细胞诱导到小鼠中，可以防止胰岛损害和血糖增高。但是，胰岛组织中iPSC诱导的β-细胞是否具有良好的免疫和肿瘤形成机制尚需进一步的追踪。日本科学家首次利用iPSC获得的色素上皮细胞进行了临床试验，为人类的*斑退行性病变提供了新的途径。
从上述结果可以看出，ESC和iPSC技术具有很好的开发和应用价值，今后的胰岛移植技术将会有很大的发展潜力，但仍需要进一步的研究工作：1）免疫和自身的免疫应答：ESC的胰岛前体细胞和β类细胞都有一定的免疫原性；此外，自身iPSC的分化也会导致排异的危险[12]，其原因与遗传或后遗传变异、自身抗原异常的表现有关。另外，T1DM患者接受胰岛β细胞后，其胰岛特异的免疫损害也有可能发生。利用人体白细胞抗体（HLA）进行匹配，优化诱导免疫耐受方案和改进的包囊性免疫隔离技术，为今后的研究工作奠定了基础。(2)长期的安全：ESC和iPSC体内混合的不完全的细胞可能成为可能的移植后肿瘤的诱因，而再编码和诱导的分化也会使复制的突变增多。所以，研制安全、可靠的基因重组和诱导技术、提高终末分化产物纯度、完善细胞安全性测试与评价体系、移植部位的隔离等是提高多能干细胞移植安全性的有效途径。
三、利用多能干细胞提高机体的免疫微循环对胰岛素的作用
1.HSC造血干细胞：HSC是人体内一切红细胞和免疫细胞的来源，它的再生和多方向的潜力很大，在临床上被用于临床上的各种疾病和自身的免疫性。我们是世界上最早进行异种骨髓自体骨髓干细胞移植的研究机构。年，三个研究机构对65名T1DM患者进行平均48个月的追踪，结果表明，AHST能使59%患者获得完全的临床疗效，平均12个月不使用胰岛素。AHST的作用机理与其诱导的免疫抗性和胰岛损伤的修复密切相关，目前还缺乏对HSC的胰岛特异性的特异性的研究。
HSC是T1DM首次用于T1DM的患者，若要在T1DM中得到广泛的应用，还需解决下列问题：1）改善HSC的安全性：Meta法检测发现HSC的副作用占52%，且多累及骨髓、消化道和免疫，目前已有绿脓假单胞杆菌感染而死亡。近年来，已有一些试验采用改进的非清髓前处理方法，使不良反应的发生率明显降低，全部患者都在接受了移植门诊的治疗。所以，技术方案的优化和安全性的提高是推进药物的临床应用。(2)确定适应症患者：以往的文献显示，自体骨髓自体骨髓干细胞的治疗效果具有不同程度的差异，年龄、病程、糖尿病酮症酸中*（DKA）病史、胰岛基线功能、胰岛自身抗体等可能会对治疗效果产生一定的影响。
2.MSC间充质干细胞:MSC是在年从Caplan的骨髓中进行分离和命名的。自那以后，MSC被用于各种不同的组织如脐血、脐血、脂肪、羊水、牙髓等，并在许多疾病中得到了广泛的利用。《自然》杂志对MSC的多能干和准确界定提出了挑战，认为多数的MSC的分子结构没有统一，而且各组织间MSC的基因表现和细胞的分化潜力也有很大差别。这一论文引发了学术界对MSC的发现和研究过程的反思，探讨MSC在生物作用上的同一性和同一性，探讨了MSC在临床上的应用和应用。
此前，国内和国际上有很多关于MSC对非肥大型糖尿病（NOD）的影响，表明MSC能预防、延缓甚至逆转其发展。大部分的实验结果表明，MSC不能在体外向胰岛素分泌的细胞中进行诱导，其作用机理与MSC组织归巢、损伤修复和免疫调节特性密切相关。本研究表明，NOD型糖尿病患者的MSC经尾部注入后，其在大鼠的胰脏中的分布和滞留时间较大，说明MSC可能会返回损伤胰岛；免疫机理的研究进一步证明，MSC可以提高胰岛和周围血液中调节T淋巴细胞的数目，并能纠正炎症/炎症的失调，减轻胰腺炎症，提高胰岛素和胰岛素的作用。
基础实验使药物的临床应用更上一层楼，ClinicalTrials已经批准了将近15个用于T1DM的临床试验。Carlsson等[19]的结果表明，与传统的胰岛素相比，单纯的自体MSC对保留胰岛的残余组织具有很好的保存作用。Hu等[20]对初次T1DM患者进行了单次异体脐部MSC移植，其胰岛机能比基础水平提高50%，明显多于对照组，3名患者（20%）停止使用。我们团队对17名因酮症引起的T1DM患者进行了单次异体脐部MSC的移植，在2年的追踪过程中，53%的患者的胰岛机能比基准提高了30%，但是没有患者脱离胰岛素[21]。根据前期的临床试验，我们扩大了干细胞的疗程，并将其应用于首次T1DM的临床试验中。
从上述结果可以看出，在临床试验中，治疗效果存在着很大的差异，这与患者群体特征、MSC类型、治疗方案等因素相关。本论文提出了一种新的分子学标记，以便更准确地界定MSC，特别是在遗传学、表观遗传学和生物学作用等基础上，进一步明确MSC在遗传学、表观遗传学和生物学作用上的差异；(2)基于不同组织源MSC的生物异质性，进行了基础和前期的研究，以找到最佳的MSC类型，以提高免疫微环境，促进细胞的增殖；(3)建立高品质、标准化的临床试验，建立MSC治疗T1DM的适应症、移植细胞量、移植途径、治疗频次等，为进一步推进T1DM的临床推广和推广应用奠定基础。
四、细胞疗法用于T1DM的精确疗法
一百年前，由于胰岛素的发明，T1DM从一种迅速致命的绝症转变成了一种可以控制的慢性病。自那时以来，由于对T1DM病情的认识不断加深，生物信息学和药物技术的飞速发展，T1DM的治疗思想由单一的高血糖逐渐上升到了稳定的血糖达标和预防慢性并发症的程度。美国DM协会于年制定的T1DM的临床分级标准为T1DM的早期筛查、诊断和防治提供了有力的支持。所以，有必要针对T1DM的病理生理机制，针对不同个体和不同的疾病发展制定相应的治疗方案。
在T1DM的研究中，我们看到了两种主要的T1DM疾病的主要发病机理，它们可以通过胰岛素受体的代谢性和免疫调控作用，从而在T1DM的临床应用中占据很大的比重。胰岛移植是利用人胰岛细胞进行细胞层面上的再生，利用体外培养的ESC和iPSC向胰岛移植的细胞进行胰岛移植，而HSC和MSC主要是利用诱导的免疫抵抗和免疫调控作用，为胰岛细胞的生存创造了有利的条件。将多种细胞治疗方法结合起来，或者结合了细胞治疗、降血糖和免疫抑制剂，可以在疗效机理方面达到优势互补，从而提高疗效，遏制甚至逆转病情的发展。
T1DM在过去10年中已有许多重大的突破和令人振奋的结果，为T1DM的个性化、分期、精确的处理开辟了新的途径。必须指出，胰岛移植目前只适用于一些T1DM病人，而干细胞技术还处在临床试验中，无法大规模应用。随着细胞治疗技术的不断完善，越来越多的证据证明了其有效性和有效性，因此，在T1DM的临床治疗中，将会得到更多的应用。