撰文
十一月
#肝癌#
肝癌每年会造成约80万人死亡，在西方国家肝细胞癌（Hepatocellularcarcinoma，HCC）的发生机率在过去30年里增加了两倍。由于非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD）发病率的上升，肝细胞癌人数预计还会进一步增加。大多数的实体癌症随着医疗条件的发展已经逐步下降，但是肝细胞癌的发病率还在一直上升。因为大多数的肝细胞癌发现太晚，无法采用诸如肝脏部分切除或者肝脏移植等治疗方法。慢性肝细胞死亡以及随之而来的炎症以及纤维化足以引发肝细胞癌。肝星状细胞（Hepaticstellatecell，HSCs）是肝成纤维细胞的主要来源，但是在肝癌发生过程中的功能还不甚清楚。
年10月5日，美国哥伦比亚大学RobertF.Schwabe研究组发文题为Opposingrolesofhepaticstellatecellsubpopulationsinhepatocarcinogenesis，通过对小鼠和人类肝星状细胞的亚群进行单细胞RNA测序以及遗传细胞特异性消融分析，揭示了肝星状细胞在肝癌发生中的双重功能。
先前关于肝星状细胞的研究使用的是GFAP-Cre小鼠，但是研究表明肝星状细胞在肝癌症中的靶向水平比较低。为此，作者们改为采用Lrat-Cre转基因小鼠，该小鼠中肝星状细胞能被特异性地遗传操作。首先作者们使用Lrat-Cre转基因小鼠对p53以及NF-κB复合体中关键亚基RELA进行了敲除，发现与肝星状细胞衰老相关这两个因子并不会参与到纤维化相关的表型之中。因此，作者们将实验目标转向肝星状细胞的激活、抑制或者消融上。肝星状细胞抑制因子Lhx2特异性敲除后会导致小鼠Col1a1的mRNA水平升高，胶原沉积也升高。与此同时肝脏在身体内的比重变大，肿瘤数量以及大小增加，肝细胞癌的进展变快（图1）。这些结果说明Lhx2缺失增加了肝星状细胞的活化和纤维化。
Yap1表达会导致肝星状细胞激活以及肝脏纤维化，进一步地作者们在肝星状细胞中敲除Yap1则会缓解肝细胞癌的进展。通过白喉*素特异性消融肝星状细胞作者们发现肝脏比重降低，肿瘤的数量以及肿瘤的尺寸也降低。因此，肝星状细胞总的来说会促进肝细胞癌的发展。
进一步地，通过单细胞RNA-seq以及肝星状细胞不同亚群的聚类，作者们发现肝星状细胞中存在两种不同的亚群。信号通路富集分析发现的细胞外基质的相关分子聚集肝星状细胞高度激活，因此作者们将此类细胞称为myHSCs（myofibroblasticHSCs），而另一类则高表达细胞因子以及生长因子，作者们将细胞亚群称为cyHSCs（cytokine-andgrowth-factor-expressingHSCs）（图2）。作者们发现两种肝星状细胞亚群的平衡对于肝癌发生具有功能性贡献。目前没有工具可以选择性地消耗、抑制或治疗靶向小鼠或患者的cyHSCs和myHSCs这两个不同亚群。但是作者们找到了两种细胞亚群分泌的差异基因表达，其中的myHSCs高表达I型胶原蛋白Col1a1，而cyHSCs中高表达肝脏生长因子Hgf。作者们发现进展性肝病中myHSCs数量的增加或cyHSCs和myHSCs之间的平衡受损会有利于肝癌的发生。
在一些器官中，I型胶原蛋白与组织硬度或者刚性（Stiffness）介导的肿瘤促进有关，但它在肝癌发生中的作用仍然很大程度上不清楚。COL1A1在人类和小鼠肝脏中的肝星状细胞中特异性表达，小鼠肝脏和肝纤维化患者中会强烈上调。在小鼠肝星状细胞中敲除Col1a1会发现肝细胞癌进展变缓，肝细胞增殖减少。进一步地，作者们发现这一过程依赖于肝脏的硬度。因此，在高度纤维化和硬化的肝脏中，Col1a1-stiffness-TAZ通路有助于肝细胞增殖和肿瘤易发环境的形成。
值得一提的是，关于I型胶原蛋白ColI对肿瘤的发生发展的作用，近日Nature也发表相关研究，详见此前BioArt的报道（Nature
苏华、孙倍成、MichaelKarin等发现胶原蛋白裂解依赖的DDR1信号决定胰腺癌的预后）。
总的来说，作者们的工作发现作为肝脏成纤维细胞主要来源的肝星状细胞在肝癌发生过程中的作用。整体上来说，在小鼠肝癌模型中，肝星状细胞的基因缺失、激活或抑制揭示了其促肿瘤作用。进一步通过对小鼠和人类肝星状细胞进行单细胞RNA-seq和亚群富集基因的遗传消融分析，揭示了肝星状细胞具有两个亚群cyHSCs和myHSCs，在肝癌发生中具有双重功能。该研究为慢性肝病期间肝星状细胞亚群及其基因表达动态变化提供了研究依据，也为减弱肝癌发生提供了新的可能性。
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