胰腺癌细胞在缺乏时分泌神经生长因子NG [复制链接]

PDAC的肿瘤微环境(TME)主要成分是细胞外基质(ECM)、脉管系统、癌症相关的成纤维细胞(CAFs)。PDAC的TME包括了大量的致密的基质成分，例如CAFs、胶原沉积、透明质酸等细胞外基质，多种免疫细胞，以及大量可溶性免疫抑制因子等。TME不仅具有高度的免疫抑制作用，还与细胞分泌紊乱有关，并且与神经相互作用。TME支持肿瘤生长和促进转移，同时作为药物传递的物理障碍。

目前，TME中的一些成分或者通路已经纳入PADC治疗潜在的靶标，例如基质细胞CAF和胰腺星状细胞(PSC)，基质金属蛋白酶(MMPs)、透明质酸等。研究人员也在不断探索和挖掘TME中的机制和新靶点。

近日，国顶级期刊Cell上刊登了一项非常有趣的研究成果，文章题为

NeuronsReleaseSerinetoSupportmRNATranslationinPancreaticCancer

，揭示了胰腺癌细胞在缺乏能量时分泌神经生长因子(NGF)，驱使神经元细胞轴突分泌丝氨酸，为癌细胞提供代谢支持。这是胰腺癌细胞的一条求生之路，也是受“蒙骗”神经元叛变的机密。

图2.文章概要

丝氨酸(Ser)是多种代谢途径所必需的，因此它可能成为多种肿瘤细胞生长和存活的限速阀。Ser还用于生成甘氨酸(Gly)，Gly可用于合成蛋白质或谷胱甘肽。神经元会释放氨基酸衍生的神经递质，如Ser和Gly。在营养不良的环境中，PDAC细胞通过其周围神经系统的轴突释放Ser和Gly，增加了神经元可以支持PDAC细胞代谢需求的可能性。

PDAC的肿瘤微环境具有营养不良，结缔组织增生，高度神经支配等特点。已有报道，神经支配支持了PDAC的发展。AlecC.Kimmelman等人发现，外周轴突释放氨基酸，如Ser，支持外源Ser依赖性的PDAC细胞代谢。

PDAC细胞需要Ser来进行高效的mRNA翻译，Ser/Gly剥夺选择性地降低了PDAC细胞mRNA的翻译效率，导致ATP需求下降，进而导致线粒体活性下降。另外，Ser/Gly剥夺降低了TCC和TCT丝氨酸密码子的mRNA翻译效率，且选择性地允许NGF的选择性翻译和分泌，以促进肿瘤神经支配。

同样的，在Ser/Gly缺乏饮食的情况下，小鼠外源性Ser依赖性PDAC肿瘤减小，并且在Ser受到限制时表现出肿瘤神经支配增加。通过Trk-NGF抑制剂LOXO-阻断代偿性神经支配，进一步降低PDAC肿瘤的生长。

这项研究表明，轴突-癌症代谢串扰是营养缺乏条件下支持PDAC生长的关键适应方法。补充了PDAC在TME中的调控机制，也为TME在肿瘤生长中的作用再添一理论依据。

原文链接：

DOI:10.6/j.cell..10.

缩写：

TMEumormicroenvironment

PDACancreaticductaladenocarcinomaECM:Extracellularmatrix

CAF:Cancer-associatedfibroblast

PSCancreaticstellatecells

MMPs:Matrixmetalloproteinases

NGF:Nervegrowthfactor

Ser:Serine

Gly:Glycine

参考文献

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