Cell子刊胰腺癌微生物组和免疫调控 [复制链接]

本文为转化医学网原创，转载请注明出处

作者：TMZHI

导读：与其他实体肿瘤不同,胰腺癌间质成分占肿瘤体积的80%以上,包括丰富的细胞外基质、胰腺星状细胞、肿瘤相关成纤维细胞等。这些间质成分包绕在肿瘤实质周围形成基质屏障参与胰腺癌发生发展。细胞外基质如透明质酸、胶原蛋白等可增大固体应力及组织间隙液压,压迫肿瘤脉管系统,参与肿瘤生长、血管形成、免疫抑制，与胰腺癌预后不良密切相关。

8月8日，安德森癌症中心在《CancerCell》发表了一篇题为：“OncogeniccollagenIhomotrimersfromcancercellsbindtoα3β1integrinandimpacttumormicrobiomeandimmunitytopromotepancreaticcancer”的研究型文章，揭示了Col1同源三聚体-α3β1整合素信号轴是癌症特异性治疗靶点。

Doi:10./j.ccell..06..

研究背景

01

胰腺癌在发生发展过程中形成由肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞及细胞外基质等相互作用共同塑造的基质丰富、高度免疫抑制的微环境,这种微环境在胰腺癌增殖、侵袭、远处转移及治疗抵抗中发挥重要作用。

I型胶原蛋白(Col1)是人体内最丰富的蛋白质，广泛积聚在胰腺导管腺癌(PDAC)的微环境中，与微环境中的成纤维细胞产生的正常I型胶原蛋白(Col1)异源三聚体(α1/α2/α1)相比，胰腺癌细胞可以特异性地产生独特的Col1同源三聚体(α1/α1/α1)，然而胰腺癌细胞产生的Col1对胰腺癌肿瘤生物学功能的影响尚未可知。

Col1同源三聚体的生物学功能

02

研究人员通过构建Col1同源三聚体条件性敲除的胰腺癌自发成瘤模式鼠，发现敲除Col1同源三聚体后，胰腺癌自发小鼠的生存显著延长，且胰腺肿瘤负荷显著降低。并延缓了胰腺腺泡-导管化生和胰腺上皮内瘤变的进展，证明和胰腺癌肿瘤发生密切相关（图1）。此外，敲除Col1同源三聚体可显著抑制胰腺癌肿瘤的生长以及对吉西他滨的耐药性。

图1.胰腺癌来源的Col1对肿瘤发生至关重要

Col1介导整合素α3β1的改变

03

研究人员通过转录组学发现Col1同源三聚体显着上调谷胱甘肽代谢、DNA复制、RNA剪接和细胞周期等增殖相关途径，而这些途径则依赖于整合素α3β1（图2）。为进一步验证整合素α3β1对Col1同源三聚体的依赖性，研究人员检测了敲除Col1细胞中同时敲减整合素α3β1对增殖信号的调控，结果显示Col1诱导的增殖信号完全依赖于整合素α3β1。

图2.Col1同源三聚体通过整合素α3β1诱导持续增殖信号

Col1同源三聚体的缺失

04

通过微生物组测序及肿瘤内免疫细胞谱，研究人员发现Col1同源三聚体的缺失保留了胰腺癌小鼠的肠道微生物群稳态（图3A），且肿瘤微环境中髓源性抑制细胞(MDSC)减少，T细胞增加（图3G），且内源性癌细胞对肿瘤免疫的影响可被Col1的缺失所逆转，更加确认了Col1的重要性。

图3.Col1同源三聚体的缺失赋予了有益的肿瘤微生物组和免疫景观

研究意义

05

这项研究证明了癌细胞衍生的致癌Col1同源三聚体也影响肿瘤免疫微环境以促进免疫抑制，确定这种免疫调节与独特的瘤内微生物组有关，研发出了可在微生物组和免疫调控层面增敏胰腺癌免疫治疗的新靶点。

参考资料：