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雪月
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#肿瘤#
使用过继转移基因工程T细胞疗法在造血系统肿瘤患者中表现出显著的抗肿瘤活性，但对实体瘤患者的益处却有限。主要的限制是过继转移的T细胞在体内的扩增能力和持久性较差，这也需要进行淋巴清除预处理化疗，这些会对患者造成很大的损伤。即使是那些扩增并持续存在的T细胞也会最终分化和功能失调。有研究报道合成细胞因子受体信号可以重编程具有干细胞样表型的T细胞，从而可以克服这些限制，并在小鼠模型和人类中表现出较好的抗肿瘤活性。现有的用于选择或扩增干细胞样T细胞的治疗操作只能用于细胞制造阶段，因为在体内过继转移细胞时它们缺乏特异性。
近日，来自斯坦福大学的K.ChristopherGarcia团队在Nature上发表题为PotentiatingadoptivecelltherapyusingsyntheticIL-9receptors的文章。本研究通过改造正交IL-2R的细胞内结构域（intracellulardomain，ICD）发现IL-9R的ICD可以激活STAT1，STAT3，STAT5，促进干细胞样记忆细胞和T细胞激活，改善实体瘤中过继细胞疗法的抗肿瘤活性。
作者首先将正交小鼠IL-2受体o2R的ICD替换为γc细胞因子IL-4，IL-7，IL-9和IL-21受体的ICD，创建嵌合正交受体。并选择oIL-2克隆3A10作为受体配体。分析筛选发现通过o9R的信号转导导致STAT1，STAT3，STAT5有效磷酸化。这种效果与野生型IL-9受体已知信号传导一致。分析发现o9R信号转导是剂量依赖的，并且对MSA-oIL2具有特异性。并且o2R或者o9R的表达不影响野生型IL-2诱导的STAT信号传导。
IL-9R是γc细胞因子受体家族中研究较少的成员，主要表达在肥大细胞、记忆B细胞以及造血祖细胞。虽然产生IL-9的T细胞亚群已经研究清楚，但是IL-9R信号转导对T细胞的影响却研究较少。作者接下来用IL-9处理小鼠发现野生型IL-9R信号转导可以导致STAT1，STAT3，STAT5的磷酸化。于是作者接下来开始评估原始信号与正交信号之间的竞争关系。作者分析发现T细胞通过o9R激活后，CD62L+富集以及Sca-1和Fas表达更高，这些与干细胞样记忆T细胞表型一致，这是在过继细胞疗法中发挥抗肿瘤活性的重要细胞。作者接下来开始研究o9R在实体瘤过继细胞疗法中的体内信号转导。作者使用转基因pmel小鼠的T细胞，它表达内源性特异性gp的T细胞受体，gp是黑色素细胞抗原。在B16中过表达。研究发现pmelT细胞中o2R和o9R的STAT信号和细胞增殖可以反映野生型小鼠的o2R和o9RT细胞的状况。评估发现在没有淋巴清除的情况下，o9RpmelT细胞在该模型中可以延长小鼠生存期，实现较好的抗肿瘤作用。尽管o9R信号的增殖作用较弱，但是o9R可以改善肿瘤中T细胞浸润，IFNγ表达增加，o9RpmelT细胞体外溶细胞能力更高。作者通过RNA-seq也证实了这些表型。而且除却与干细胞样记忆T细胞的相关变化，作者还观察到与T细胞经典激活表型相关基因富集。这表明这群细胞具有混合表型。
作者接下来用免疫治疗抵抗的表达间皮素的胰腺癌模型中构建CAR为基础的过继治疗模型。用腺病毒载体编码oIL2。Ad-oIL-2加CAR-o2R联合治疗CAR-o9R导致12只小鼠中有8只(67%)完全消退，并且未观察到细胞因子释放综合征或者肿瘤溶解综合征。
本研究表明通过替换ICD发现，IL-9RICD可以激活STAT1，STAT3，STAT5信号。在T细胞中，IL-9R信号导致独特的表型融合，促进干细胞样记忆和细胞激活，改善体内抗肿瘤活性。
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