OY联合放射治疗MSS型MSIH型 [复制链接]

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——北北

——摘要——

克服微卫星稳定型（MSS）结直肠癌（CRC）和胰腺导管腺癌（PDAC）对免疫检查点抑制剂的固有免疫耐药性仍然是极具挑战的课题。在NatureCancer上发表了一项研究，研究者设计了一项单臂、非随机、II期试验（NCT），结合放疗、伊匹木单抗和纳武利尤单抗治疗ECOG评分为0或1的转移性MSSCRC（n=40）和PDAC（n=25）患者。主要研究终点是意向治疗的疾病控制率（DCR）。CRC的DCR为25%（10/40；95%CI，13-41%）；PDAC为20%（5/25；95%Cl，7-41%）。预处理活检显示所有样本的肿瘤突变负荷较低，但疾病控制患者的自然杀伤（NK）细胞数量和HERVK重复RNA表达较高。这项研究证明，在免疫治疗进展缓慢的难治性癌种，免疫检查点抑制剂联合放疗可能是潜在的获益治疗方案。

——免疫治疗现状——

虽然随着化疗药物的进展，很多肿瘤患者的生命周期的延长已经取得突破性进展，但对于转移性CRC和PDAC的患者来说，依然亟待更为有效的治疗方案。近年来发展迅速的肿瘤免疫治疗，是潜在的治疗新选择，但单药治疗效果十分有限，尤其是对MSS型CRC和PDAC，免疫联合方案正成为破局的新思路。

例如，近期开展的一项度伐利尤单抗（抗PD-L1单抗）单药或者联合Tremelimumab（抗CTLA-4单抗）在转移性PDAC患者中的有效率分别为0和3%。另外，一项使用不同于该研究团队剂量和用药顺序的放疗联合方案，有效率为5%。

而目前来看，唯一对于免疫治疗有明显获益的细分人群是微卫星不稳定性的肿瘤患者，机制源于肿瘤细胞的高突变率导致大量新抗原的产生。例如，在一项开创性的研究中，错配修复缺陷的CRC患者对于帕博利珠单抗的有效反应率为40%，而MSS-CRC患者无效。同样，在KEYNOTE-研究中，PDAC患者中有一些反应，但仅在MSI阳性的罕见患者亚群中有效。

——免疫联合放疗的潜在获益机制——

放疗与免疫联合，目前已经成为临床研究的一个热点，具体的协同机制可能源自于放疗所具有的远隔效应，即局部对肿瘤部分进行放射治疗，可能会对远处转移灶产生治疗效果。例如，最近有一项非小细胞肺癌领域的研究表明，使用帕博利珠单抗和立体定向外照射放射治疗（XRT）的联合方案，患者有效反应率提高了一倍。先前使用抗CTLA-4和放射治疗的临床前小鼠研究结果确定，PD-L1靶点是一种常见的耐药机制，可通过抗PD-L1治疗加以克服。

综合以上的具有突破性的研究进展。通过研究PD-1（nivolumab）和CTLA-4（ipilimumab）双靶点阻断与放射治疗的联合方案，在转移性MSSCRC和PDAC患者中是否具有有效性。

——具体研究方案——

年7月至年12月期间，共有40名CRC患者和25名PDAC患者入选该项研究（图1）。所有患者通过PCR和/或免疫组化证实为MSS状态，并处于肿瘤转移状态。

图1.患者招募Consort图

在CRC队列中，有18名女性和22名男性，中位年龄为59岁（范围为26-83岁）。大约95%的患者是白人，65%的患者ECOGPS为0，先前治疗的中位数为4（范围为1-13）。大多数患者（n=23，58%）在诊断时有病灶转移，从诊断到治疗的第1周期第1天的中位时间为44.9个月（表1）。

在PDAC队列中，有7名女性和18名男性（中位年龄为60岁（范围为32-75岁））。大约92%的患者是白人，44%的患者ECOGPS为0，先前治疗次数的中位数为2（范围为1-4）。大多数患者（n=18，72%）在诊断时患有局部晚期或转移性疾病，从诊断到第1周期第1天的中位时间为16.9个月（表1）。

所有PDAC患者在进入前均进行了化疗，只有一名CRC患者在进入试验之前处于SD状态但既往的二线治疗都有进展。在之前的治疗中，仅有一名PDAC患者接受过免疫治疗，但该患者并没有受益。

表1.患者的基线水平

治疗方案

在第1周期的第1天，患者接受一剂量的纳武利尤单抗（mg）和伊匹木单抗（1mg/kg）。具体用药顺序和操作流程为：纳武利尤单抗在30分钟以内静脉输注完成，30分钟以后，按照30分钟的输注时间继续静脉输注伊匹木单抗。在42天的用药周期中，纳武利尤单抗（mg）按照Q2W的方式间隔给药，即患者分别在第15天、第29天继续接受纳武利尤单抗（mg）给药。

在第二个治疗周期的第一天，患者继续接受纳武利尤单抗（mg）和伊匹木单抗（1mg/kg）输注，并且开始进行放射治疗。患者共接受24Gy，每隔一天或根据需要2天给予三次8Gy的放疗。放射治疗后，继续药物治疗，患者在42天周期的第15天和第29天每2周接受一次纳武利尤单抗（mg）。

对于第3周期及以后的治疗，患者在第1天继续使用伊匹木单抗（1mg/kg）和纳武利尤单抗（mg），然后在42天的周期中每2周使用纳武利尤单抗（mg），直到疾病进展（RECIST1.1）、毒性或停药。

研究结果

40例CRC患者中，通过意向治疗（ITT）分析，DCR为25%（10/40；95%置信区间，13-41%），ORR为10%（4/40，95%置信域，3-24%）。mPFS为2.4个月（95%CI，1.8-2.5个月），mOS为7.1个月（9%CI，4.3-10.9个月）（图2a，b）。

25例PDAC患者的DCR为20%（25例中的5例；95%置信区间，7-41%），ORR为12%（25例患者中的3例；95%置信区间，3-31%）。mPFS为2.5个月（95%置信区间，1.6-2.8个月），mOS为4.2个月（95CI，2.1-6.4个月）（图2a，b）。

图2a.PFS和OS分析

注释：ITT队列中患者PFS（a）和OS（b）的Kaplan-Meier曲线。CRC队列（n=40，蓝色）的mPFS为2.4个月，mOS为7.1个月。PDAC队列（n=25，橙色）的mPFS为2.5个月，mOS为4.2个月。c，d，每个方案队列中患者PFS（c）和OS（d）的Kaplan-Meier曲线。CRC队列（n=27，蓝色）的mPFS为2.5个月，mOS为10.9个月。PDAC队列（n=17，橙色）的mPFS为2.7个月，mOS为6.1个月。

表2.最佳总体反应的疗效

图3.可测量病灶的反应变化

在治疗前、放疗前（第2-5周）和放疗结束后2周内，对正在放疗的肿瘤部位进行选择性活组织检查。从患者获得全血以进行DNA种系对照。预处理活检显示所有样本的肿瘤突变负荷较低，但疾病控制患者的自然杀伤（NK）细胞数量和HERVK重复RNA表达较高。

结论

最终的试验结果表明，在MSSCRC及PDAC患者中，PD-1和CTLA-4的双重阻断联合方案，治疗效果有限，而加入了放疗以后，展示出良好的活性。期待具有更大样本的前瞻性研究的确证。