北京治疗白癜风的地方 http://www.zkbdf120.com/前言色氨酸是细胞生长代谢的必需氨基酸，体内大于95%的色氨酸沿着犬尿氨酸途径(KP)被氧化代谢，生成犬尿氨酸及其衍生物，催化这一过程的限速酶为IDO家族的三大成员：IDO1、IDO2、TDO。目前，研究最多、针对性最强的当属IDO1，它是一种含铁血红素单体蛋白，在肝脏外各组织中均有分布，正常生理条件下在机体中低表达，而在多种肿瘤细胞中高表达。已有研究表明IDO1能够介导肿瘤免疫逃逸，与肿瘤的恶性转化以及病人预后差等密切相关，被视为最具治疗潜力的抗肿瘤靶点之一。IDO1介导肿瘤免疫逃逸具体机制如下图所示，一方面，IDO1诱导色氨酸耗竭、GCN2活化和mTOR抑制，进而导致效应T细胞丧失活力；另一方面，IDO还导致犬尿氨酸及其下游代谢产物的积累，从而激活芳烃受体，促进调节性T细胞分化。目前已有多种IDO1抑制剂被报道，但迄今为止该靶点仍无上市药物，发现有效的和临床上有用的IDO1抑制剂是一个巨大的挑战。年IDO抑制剂Epacadostat与Keytruda（PD-1抑制剂帕博利珠单抗）联用的关键三期临床ECHO-失败，引起业界震动，但这并不能浇灭大家对于IDO1研究的热情，继续探究不同结构化合物以及优化临床试验设计来突破这一瓶颈。临床IDO抑制剂的化学结构如下图：大多数IDO1抑制剂的具有共同的结合模式。①双环片段填充口袋A;②带有电子对的原子(如S、O、N)与血红素铁结合;③大配体中的基团能够与口袋B形成起范德华作用力;④与IDO上特定结构建立起氢键的片段等。早在年，AlbertoMassarotti课题组发现了一类咪唑类化合物，其与IDO1活性位点具有独特的结合模式，侧链伸入一个额外口袋C，与Lys形成关键氢键相互作用。基于此，该课题组建立了下图所示的咪唑噻唑类骨架的药效团模型（Ar:芳香族，M:金属粘合剂，HBD:氢键供体，HBA:氢键受体）。该课题组最新的报道（J.Med.Chem.）将这一新信息整合并用于基于结构的虚拟筛选，发现了苗头化合物10。与之前报道的IDO抑制剂相比，化合物10具有新颖的苯并咪唑结构，且在蛋白质活性部位具有更广泛的结合，包括与pocketC的相互作用。化合物10对于A细胞的IC50为16nM，且对正常细胞有较好的选择性。体外配体结合实验中，IDO的Kd值为0.55±0.36μM，而阳性对照epacadostat的Kd值为3.46±0.86μM），证实化合物10确实与IDO1结合，是一种直接的靶点结合。化合物10的结构及其可能的相互作用如下图所示。本文基于化合物10可能的结合模式，进行了构效关系的研究。通过结构优化获得具有显著抗肿瘤细胞活性的化合物23和35，IC50值为72nM和90nM，后续选择这三个化合物（10、23、35）进行生物学研究。相比于TDO，该3个化合物对IDO1都有比较好的选择性，对于多种肿瘤细胞都有较好的抑制效果。同时证实了IDO抑制剂会降低胰腺导管腺癌（PDAC）患者单核细胞限制T细胞增殖的能力。化合物23具有略高的体外代谢稳定性，进而考查了其体内PK/PD性质。总结本文通过基于结构的虚拟筛选，发现了一类苯并咪唑类IDO1抑制剂，与已知的IDO1抑制剂相比，它在化学结构、活性部位的位置、合成的可行性和对TDO的特异性等方面具有独特的特征。实验表明，该类化合物可能为提高IDO1靶向免疫治疗的有效性奠定基础。只是目前化合物的体内半衰期较短，期待后期的优化推进结果。参考文献[1]SerafiniM.DiscoveryofHighlyPotentBenzimidazoleDerivativesasIndoleamine2,3-Dioxygenase-1(IDO1)Inhibitors:FromStructure-BasedVirtualScreeningtoinVivoPharmacodynamicActivity.JMedChem.;63(6):.[2]GriglioA.Amulti
