新的细胞图谱揭示了大脑内外的无数多样性 [复制链接]

16世纪，比利时制图师亚伯拉罕·奥特里乌斯（AbrahamOrtelius）绘制了世界上第一幅现代地图集，他称之为“世界剧场”。这些地图由奥特里乌斯等人绘制，详细介绍了当时对世界大陆、城市、山脉、河流、湖泊和海洋的最佳知识，并帮助人们重新理解了全球地理。

同样，细胞图谱的创建——逐个细胞构建的器官和身体图谱——预示着我们对生物学的理解进入了一个新时代。在过去十年中发明的强大的测序和成像技术以前所未有的细节揭示了人体器官和组织的组成，从胰腺和肝脏到胎盘，以及小鼠和果蝇等其他动物的器官和组织。有了这些新工具，研究人员可以根据它们表达的基因对单个细胞进行指纹识别。这些信息揭示了细胞之间微妙和意想不到的区别，并开始阐明细胞类型的多样性如何对器官的健康功能至关重要。

“我们正处于科学界这个惊人的时间点，我们现在能够了解这些细胞类型的组成，”斯坦福大学的生物工程师和生物物理学家史蒂夫·奎克（SteveQuake）说，他帮助开发了使细胞图谱成为可能的技术。“它改变了我们理解人类生物学如何运作的方式。

美国国立卫生研究院（NationalInstitutesofHealth）耗资2.5亿美元的脑细胞普查（BrainCellCensus）刚刚公布了他们的研究结果，这两项细胞图谱研究成果说明了该领域的兴奋。今天在《自然》杂志上，一个实验室联盟发表了九项研究，这些研究共同构成了小鼠大脑的详细图谱——迄今为止最全面的哺乳动物大脑图谱。它描述了在整个器官中发现的5,00多种细胞。这些细胞是如何分布和相互关联的，这表明了许多关于哺乳动物大脑进化的有趣想法。

上个月，在细胞图谱项目的另一个里程碑式的贡献中，一个全球合作者网络在科学期刊上发表了一系列论文，记录了人类大脑令人难以置信的细胞多样性和复杂性。这不是一个完整的图谱，因为科学家们只分析了整个器官的细胞样本。尽管如此，它提供了有史以来最详细的人脑地图。

人类脑细胞图谱并不完整，但它已经记录了,00多种不同类型的神经元-这里描绘了其中的一些。研究人员希望发现数千种额外的人类脑细胞类型。

由于这项工作，很明显，人类大脑包含至少,00种不同类型的神经元，每个神经元表达一组不同的基因，这表明这些细胞可以发挥一系列略有不同的功能。事实证明，这种多样性大部分发生在大脑中研究较少且进化更古老的区域。

这本人类脑细胞图谱只是一个早期版本。随着科学家们继续对大脑中的每一个细胞进行统计和分类，他们可能会识别出数千种额外的细胞类型。

定位和描述细胞的多样性只是第一步。然后，科学家们必须弄清楚这些细胞具有什么功能以及它们如何组合在一起。出于这个原因，Quake和其他人正在努力将来自人体的细胞图谱拼接成一个完整的人类细胞图谱：一个完整的人类参考图谱，可以帮助梳理出哪些特定的细胞，其中的组织出错导致了各种疾病。据熟悉这项工作的研究人员称，该地图集的初稿可能会在大约两年后出版。

虽然现在还处于早期阶段，但科学家们预测，这些地图将回答有关细胞的基本问题，它们如何运作，以及它们在生物体的生命周期中如何变化。“在某种程度上，这有点像信仰的飞跃，几乎与人类基因组计划相同，”斯坦福大学病理学副教授迈克尔·安吉洛（MichaelAngelo）说。然而，“这是一个非常合理的信仰飞跃。

直到几年前，根据在显微镜下对我们组织的分析，大多数研究人员认为，成年人体内大约6万亿个细胞只能分为几百种不同的类型：三种类型的肌肉细胞，皮肤中的上皮细胞和成纤维细胞，神经系统中的各种神经元，血管内衬的内皮细胞等。但人类基因组计划的成功促使研究人员在基因水平上更深入地研究我们的细胞组成。

为了建立人脑细胞图谱，艾伦研究所的丽贝卡·霍奇（RebeccaHodge）必须小心翼翼地从捐赠的人脑切片中提取遗传数据

我们细胞的差异并非来自基因本身的差异：你体内的每个细胞都包含你独特的DNA的拷贝和20,个基因，用于制造它编码的蛋白质。“基因组是一个零件清单，”Quake说。“没有办法预测哪些细胞类型来自给定的基因组。

为了在分子水平上区分白细胞和肌肉细胞，科学家们必须研究细胞的RNA。从DNA序列复制的RNA转录本将构建蛋白质的指令传递到核糖体，即细胞的蛋白质构建中心。因此，RNA转录本包含有关哪些基因在特定细胞中活跃和表达的信息。

使用一套强大的单细胞基因组学工具，科学家可以读取这些表达模式来对细胞进行指纹识别。这些工具在过去几年中已经成熟，因此科学家现在可以在一次实验中快速有效地观察数万甚至数百万个细胞。

“一旦到位，就没有什么能阻止你制作地图集，”雷神之锤说。“这一切都是层层叠叠的。”

细胞图谱开始涌入。科学家们首先研究了果蝇和小鼠等模式生物个体细胞中的基因表达。从那时起，他们就转向了人类。在过去的一年里，血管、肿瘤、胎盘、肾脏和肠道等组织的图谱发表在知名期刊上。其中许多图谱不仅着眼于细胞身份，而且还精确地绘制了这些细胞在组织中的位置——这些信息对于了解哪些细胞可能与疾病有关至关重要。

“数据收集量令人震惊，”华盛顿大学研究助理教授伊丽莎白·瑞亚（ElizabethRhea）说，她没有参与任何细胞图谱研究。她回顾了这些技术的进步速度：12年前，作为范德比尔特大学的研究生，Rhea将研究发育中的小鼠大脑和肝脏中单个基因的表达。现在“我们能够做到这一点，但对于在一大块组织内的每个细胞中表达的每个基因，”她说。

对于每一个新的细胞图谱，研究人员不得不考虑他们以前缺少多少复杂性。他说，回顾数据有时会让安吉洛觉得他好像在看无休止地循环播放分形视频。“你不断放大”，这种模式会无限期地持续下去;你发现的越多，你就越意识到还有更多的东西需要发现。“其中很多都令人生畏。”

事实证明，这适用于许多人体器官，尤其是大脑。

人脑的复杂性，包括其结构和功能，限制了我们理解它的能力。它的亿个神经元是微小的火花，激发着整个身体的思想、感知、感觉和重要功能。慕尼黑亥姆霍兹大学计算健康中心主任法比安·泰斯（FabianTheis）参与了几个图谱工作，但没有参与大脑图谱，他记得一位同事告诉他，大脑就像一个独立的有机体。“这就像个器官啮合为一个器官，”他说。

哥伦比亚大学病理学和细胞生物学副教授克劳迪娅·多格（ClaudiaDoege）回应了这一观点。“你需要把很多人放在一起，才能把这个烂摊子挖出来，”她说。

Doege研究下丘脑，下丘脑是大脑中古老而关键的部分，它进化为控制体温、心率和饥饿等基本身体功能。年，她受邀帮助解释从下丘脑组织收集的大脑图谱数据——这是探索不经常采样的大脑区域的难得机会。

这是一项“艰巨的任务”，Doege实验室的博士后研究员HannahGlover说。格洛弗间歇性地咒骂着她的电脑，花了几个月的时间翻阅文献和参考图谱，以确定在大脑不同区域表达的基因，并将它们与新分析的下丘脑中发现的基因进行比较。

Doege说，分析揭示了“极端的多样性”。他们从下丘脑内10个不同区域鉴定了50多个不同的神经元群和19个非神经元细胞群。

其他从事脑细胞普查的研究小组也支持这一观点。西雅图艾伦脑科学研究所的助理研究员丽贝卡·霍奇（RebeccaHodge）与人合著了几篇新的科学论文，她还发现大多数细胞类型都位于大脑进化的古老部分。

“这是对皮层之外如此多的细胞多样性的最早描述之一，”霍奇说，他指的是经过大量研究的大脑区域，在那里发生了批判性思维等高阶功能。“它可能触及了实际细胞多样性的表面。

在整个大脑中，研究小组发现了,00多种不同类型的神经元-这个说法肯定是不完整的。今天发表的迄今为止最全面的小鼠大脑图谱确定了5,00种细胞类型，包括神经元和神经胶质细胞。该项目缺少某些地区的细胞普查数据，例如髓质。尽管如此，研究人员认为，人脑细胞类型的全部计数，当它被编译时，可能会是相似的。

“我们认为，与小鼠大脑相比，人脑中的细胞类型可能并不多，”艾伦脑科学研究所所长曾宏奎说，他领导了小鼠脑细胞图谱研究。研究人员已经比较了这两个物种的大脑图谱数据集，根据她所看到的情况，Zeng将她个人的估计定为人脑中“可能在5,到10,之间”的细胞类型。

小鼠的大脑工作不仅仅是枚举细胞类型：它还将这些细胞置于其大脑区域的背景下，作为可导航的图谱。从这些增加的位置信息中，研究人员得出了引人入胜的新结论。

他们发现，与人脑一样，小鼠大脑中更古老的区域，如下丘脑和杏仁核，包含其大部分细胞多样性。然而，这些不同的细胞类型彼此密切相关，差异相对较小。相比之下，进化上更新颖的大脑区域，如小脑和丘脑，总体上含有较少的细胞类型。但它们的细胞类型彼此高度不同，每个大脑区域都包含其独特的细胞类型。

作者推测，由于古代下丘脑执行对支持生命至关重要的基本功能，如新陈代谢、呼吸和生殖，因此它在进化上受到了限制。它有更长的进化时间，导致更多的细胞类型，但细胞不能偏离它们的基本类型太远。“电路已经很成熟，每次你做出改变，你都可能危及动物的生命，”曾说。

新的小鼠脑细胞图谱是有史以来最全面的哺乳动物大脑图谱。在这些图像中，每种颜色代表不同的细胞类型。研究人员发现，进化上更新颖的大脑区域包含较少类型的细胞，但存在的细胞是高度独特的。

另一方面，大脑皮层等较新的大脑区域执行认知和情感等功能，帮助动物适应新的环境和挑战，她说。这些受限制较少的大脑区域能够更快、更进一步地进化，从而产生这些区域特有的脑细胞类型。

小鼠大脑的发现预告了科学家在人脑图谱完成后可能做出的各种发现。人类的工作已经提供了“以前没有人知道的关于大脑进化的基本事实”，明尼苏达大学副教授托马斯·纳塞拉里斯（ThomasNaselaris）说，他没有参与任何地图集的工作。“没有人知道这些新事实对人类认知的进化意味着什么。但它们是非常基本的事实，没有人知道，所以它们可能会变得很重要。

最终，研究人员计划使用这些新大脑图谱的细胞细节作为改善神经系统疾病治疗的指南。“我认为制作这些地图集至关重要的一件事是，它为了解疾病背景下事物如何变化提供了基线或参考，”霍奇说。

例如，尽管进行了数十年的研究，但科学家们仍然不知道是什么原因导致了阿尔茨海默病。我们对这种疾病的理解可能被过于简化的大脑组成图所阻碍。细胞图谱的特异性可以使研究和药物更加精确和有影响力。

仅脑细胞图谱内的发现就令人眼花缭乱。但随后考虑到其他细胞图谱也发现了类似的趋势。在一个又一个器官中，研究人员似乎发现了比他们预期的更多样化的细胞类型。这些发现表明，组织的健康功能通常取决于正确的细胞组合，这些细胞的工作略有不同。因此，每个单独的细胞图谱都为了解身体的某个区域以及所有可能出错的事情提供了几乎不可估量的新可能性。

一些研究人员心中有一个更大的目标：他们想把所有的地图拼接在一起，创造出惠康桑格研究所细胞遗传学小组负责人罗瑟·文托-托尔莫（RoserVento-Tormo）与人体的“谷歌地图”的比较。

就像Ortelius努力的生物学版本一样，人类细胞图谱项目正在努力通过连接世界各地科学家提供的参考图谱来绘制这样一张覆盖人体所有6万亿个细胞的图谱。该项目成立于年，目前拥有2,00多名合作者和知名资助者，例如美国国立卫生研究院和欧盟，以及许多其他科学和私人团体。

Vento-Tormo说，人类细胞图谱的第一个版本非常接近它的重大揭示：它应该在大约两年内完成。它不太可能包括所有人类细胞类型的图谱。与第一份地理图谱或第一份发表的人类基因组图谱一样，第一份人类细胞图谱在发布时将不完整，但计划反复修改。“我们才刚刚开始，”Vento-Tormo说。

19世纪末，西班牙病理学家圣地亚哥·拉蒙·卡哈尔（SantiagoRamónyCajal）绘制了墨黑色的线条来说明神经元，这被认为是第一个脑细胞图谱。

未来的细胞图谱可能还会更深入地探索细胞身份。大多数细胞图谱只