福州白癜风医院 http://baijiahao.baidu.com/s?id=1681053053973129699&wfr=spider&for=pc年11月20日，NatureCommunications发表了题为Enhancerremodelingpromotestumor-initiatingactivityinNRF2-activatednon-smallcelllungcancers的文章。该研究阐明CEBPB与NRF2结合可在notch3基因调控区域形成独特增强子，强力激活notch3基因表达，促进癌细胞的肿瘤干性，加剧癌症发生和恶化，进而提出NOTCH3可作为NRF2激活的非小细胞肺癌有效治疗靶点。
Notch:决定细胞命运的重要的通路
Notch信号传导通路是决定细胞命运的最重要的通路之一。Notch通路比较复杂，主要由四部分组成：Notch受体、Notch配体、CSLDNA结合蛋白、下游靶基因。其中任何一个因素改变都会对Notch信号通路传递产生影响。
Notch受体和配体都是细胞表面的单跨膜蛋白。哺乳动物有四种不同的Notch受体，分别是Notch1、Notch2、Notch3和Notch4。人体有5种Notch配体，分别是Jagged1、Jagged2、Delta1、Delta3和Delta4。
相邻细胞间通过Notch配体与受体相互作用来调控细胞分化、增殖和凋亡。Notch配体与受体结合后触发Notch信号的活化，引发2次蛋白水解反应，生成有活性的NOTCH片段（NOTCH-ICD）。活性片段进进一步转移到细胞核，结合效应蛋白和转录激活蛋白，调控蛋白表达。Notch信号调节机体正常发育的一些关键步骤，所以，该通路的某些分子发生突变，或者其下游事件发生改变，都会导致恶性肿瘤的发生。
图1Notch信号通路（数据来源于医研宝）
Notch信号通路在癌症中的作用
Notch信号传导通路广泛参与了恶性肿瘤的发生发展。Notch信号传导通路发挥致癌作用，导致细胞在增殖、细胞周期抑制、分化、和凋亡的过程失调和失控，造成了细胞的转化及恶性化，最终导致了恶性肿瘤的发生。
1.Notch信号传导通路中的某些分子的DNA突变与恶性肿瘤的发生发展有着广泛而密切的关系。
Notch受体及配体在多种恶性肿瘤细胞中均有大量表达。研究发现，几乎所有的人类急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）都高表达Notch1或者Notch3。最新的研究表明，大部分T-ALL患者体内都存在Notch1的活性突变。近年来，有大量研究证实Notch1和Notch2可在非小细胞肺癌（NSCLC）中高度表达。除了对NSCLC细胞的增殖具有高度的促进作用，Notch信号传导通路还可以介导NSCLC通过循环系统和淋巴系统转移到人体的其他部位。
在神经胶质细胞瘤中，发现Notch1以及Notch配体Delta1和Jagged1高度表达。在肾脏细胞癌中，发现Notch3大量表达。在早期食管癌中发现功能丧失性Notch1突变；而晚期T细胞白血病和B细胞淋巴瘤发现功能获得性Notch1突变。
2.Notch信号失调也可导致恶性肿瘤发生。
对胰腺癌病人的研究表明，Notch信号传导系统可活化且Notch受体和配体的大幅度上调。另外，Notch也可以作为致癌基因Ras的帮凶促进上皮细胞癌的发生发展。
EB病*可以产生一种名为EB核抗原2（EBNA2）的蛋白质，该蛋白质可以模拟胞内域（intracellularNotch，ICN），进入细胞核，在相关辅助因子的参与下，与CSL蛋白相结合并使之活化，激活下游的靶基因的转录，诱发恶性肿瘤。
Notch信号通路相关的药物研发情况
Notch信号通路比较复杂。目前开发了多种不同靶点的Notch通路抑制剂，仍处于临床开发阶段，包括靶向Notch配体的单克隆抗体以及靶向Notch受体的抗体等。
Delta-likeligand3(DLL3)是一种抑制性Notch配体，在小细胞肺癌（SCLC）和其他神经内分泌肿瘤中高表达，而在正常组织中最低表达。因而DLL3作为SCLC中的潜在治疗靶受到安进、艾伯维等医药巨头
