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作者：Ashley
导读：近期研究发现，胰腺导管腺癌（PDAC）中存在的分子亚型抵抗所有当前的治疗方法。治疗方案的缺乏，包括完全缺乏靶向治疗，突显了对确定PDAC靶点和新型治疗策略的紧迫和未满足的医疗需求。这项研究揭示了转录因子RUNX1在PDAC细胞凋亡调节中的功能。
耐药性是癌症治疗的主要障碍。例如，在侵袭性胰腺癌中，耐药性与程序性细胞死亡的抑制相关，从而导致癌细胞的不受控制的生长。直到最近，这一现象的潜在过程仍然未知。来自Charité–UniversittsmedizinBerlin（柏林夏里特医学院）的一个研究团队现在已经阐明了不同因素相互作用以便使这些癌细胞能够存活的方式。他们能够表明，抑制一种关键蛋白会限制癌症生长。研究人员的发现，已经发表在《ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica》（PNAS）上，题为“NOXAexpressiondrivessyntheticlethalitytoRUNX1inhibitioninpancreaticcancer”，可能预示着侵袭性癌症的一个新的治疗靶点。
一些类型的癌症特别难以治疗，因为它们能够逃避现有的疗法。胰腺癌就是这样一种癌症——具体来说，是一种被称为胰腺导管腺癌(PDAC)的侵袭性亚型。德国每年约有1.9万人患胰腺癌。治疗耐药性最常见的原因是抑制程序性细胞死亡过程，称为细胞凋亡。因此靶向治疗需要采用新的治疗策略。Charité的血液、肿瘤和癌症免疫学系，PDMatthiasWirth博士说：“除了确定一个新的治疗靶点，我们还能够阐明一种机制，使我们能够规避癌细胞耐药性。这使我们能够提出治疗特别侵袭性癌症的新策略。”
PDWirth博士和他的团队与来自德国、美国和荷兰其他研究组织的同事合作，对细胞凋亡的过程进行了详细的研究。他们发现NOXA蛋白——它是一个关键的促凋亡因子——似乎在特别具有侵袭性的胰腺癌中被抑制。到目前为止，尚不清楚造成这种抑制的机制。“因此，我们的方法是确定可能能够释放NOXA癌症抑制潜力的候选药物。PDDr.Wirth解释说：“利用无偏倚的药物筛选实验，在基因改变的细胞系中系统地测试物质，我们能够鉴定出一种有效的物质。”他继续说，“所讨论的物质是一种被称为RUNX1的转录因子抑制剂，它通常大量存在于胰腺癌患者中，与较差的预后相关。”研究人员进行了一系列全面的全基因组基因表达分析，以便鉴定基因活性。这使得研究人员能够表明，RUNX1基因的缺失会消除NOXA蛋白的抑制，这表明RUNX1蛋白会阻止细胞凋亡，意味着它具有促癌作用。
研究人员还发现，NOXA基因活性是通过与转录因子RUNX1可以结合的远距离、非编码DNA序列的空间相互作用来控制的。作为全国合作的一部分，研究人员随后能够在小鼠模型和类器官（癌症患者来源、三维细胞培养物）中证明RUNX1抑制具有相同的凋亡诱导作用。总结这项研究，PDDr.Wirth称，他们的研究结果因此将我们的焦点指向有效的RUNX1抑制剂，作为胰腺癌治疗的潜在新选择。他补充说：“我们现在正在研究这种新发现的机制可能在多大程度上转化为其他类型的癌症。我们的下一步将是测试更多的物质，特别是已经在临床使用的物质。我们希望能够发现潜在的联合疗法，然后将在临床研究中进行测试，并最终扩大癌症患者可用的治疗选择。”
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