Lgr5+肠干细胞(ISCs)位于隐窝底部的特殊壁龛内，具有自我更新和分化能力。隐窝基底中的ISC由其周围的生态位维持，以精确调节自我更新和分化。然而，隐窝生态位中的肠细胞和肠腔中的微生物群如何协调调节ISC干性仍不清楚。
年4月4日，中国科学院生物物理所范祖森，田勇及朱平平共同通讯在《CellResearch》在线发表题为“Gutmicrobiotadrivesmacrophage-dependentself-renewalofintestinalstemcellsvianicheentericserotonergicneurons”的研究论文，该研究表明ISC受微生物群和小生境肠道5-羟色胺能神经元的调节。
肠道微生物群代谢物戊酸通过阻断NuRD复合物募集到Tph2启动子上来促进肠道5-羟色胺能神经元中Tph2的表达。5-羟色胺(5-HT)反过来通过其受体HTR2A/3A激活PGE2+巨噬细胞亚群中PGE2的产生；PGE2通过与其受体EP1/EP4结合，促进ISC中的Wnt/β-catenin信号传导，从而促进其自我更新。总之，该研究结果说明了微生物群、肠道神经细胞、肠道免疫细胞和ISC之间的复杂串扰，揭示了生态位细胞和微生物群对ISC的新一层调控。
另外，年3月22日，中国科学院生物物理研究所范祖森及田勇（熊振、朱晓晓、耿晶晶及徐雨薇为共同第一作者）共同通讯在《Immunity》在线发表题为“IntestinalTuft-2cellsexertantimicrobialimmunityviasensingbacterialmetaboliteN-undecanoylglycine”的研究论文，该研究将Sh2d6鉴定为CD45+Tuft-2细胞的特征标记。该研究结果揭示了Tuft-2细胞通过Vmn2r26介导的细菌代谢物识别在抵抗细菌感染方面的额外功能。
年3月17日，中国科学院生物物理研究所范祖森，田勇及叶步青共同通讯（叶步青、杨柳柳、刘本宇、刘念及范东东为共同第一作者）在《CellularMolecularImmunology》（IF=12）在线发表了题为"InductionoffunctionalneutrophilsfrommousefibroblastsbythymidinethroughenhancingTet3activity"的研究论文，该研究首次报道了代谢物胸腺嘧啶小分子可以诱导成纤维细胞向中性粒细胞的命运转化，该研究为体外获得中性粒细胞用于感染性疾病及粒细胞减少症等疾病的治疗提供了实验依据。
年10月14日，中国科学院生物物理研究所范祖森，田勇及WangYanying共同通讯在《MolecularCancer》（IF=27.40）在线发表题为“CircularRNAcircIPO11drivesself-renewaloflivercancerinitiatingcellsviaHedgehogsignaling”的研究论文，该研究通过circRNA阵列从3个原发性HCC样本中鉴定出在人和小鼠中高度保守的circRNA。该研究发现CircIPO11在HCC肿瘤组织和肝CSC中高表达。CircIPO11是肝脏CSC自我更新维持以启动HCC发展所必需的。因此，circIPO11和Hedgehog信号通路可能为HCC患者的治疗提供新的潜在靶点。
肠是最大的消化吸收器官，由肠上皮、固有层、肌肉等组成。肠上皮是成年哺乳动物最频繁更新的器官，含有五种成熟细胞，包括肠上皮细胞、杯状细胞、肠内分泌细胞、潘氏细胞和簇状细胞。所有这些成熟细胞均来自Lgr5+肠干细胞(ISC)，它们位于隐窝底部并具有自我更新和分化能力。许多信号通路参与调节Lgr5+ISCs的自我更新和多能性，包括Wnt/β-catenin信号、Notch信号、BMP信号、ErbB信号和Hedgehog信号。ISC的自我更新受到众多细胞内和细胞外信号的精确调控。
细胞外生态位提供Wnt、Notch和表皮生长因子(EGF)信号以支持ISC自我更新和正常上皮维持。多种细胞已被确定为ISC的生态位细胞。在小肠中，ISCs散布在Paneth细胞之间，这些细胞分泌Wnt3、EGF、Notch、乳酸和环状ADP核糖等关键分子来维持ISCs的干性。基质细胞、FOXL1+上皮下细胞和CD90+CD81+CD34+CD-MAP3K2调节的肠基质细胞(MRISCs)也提供Wnt和Rspo配体作为ISC小生境细胞。然而，全面定义ISC生态位细胞和生态位因子仍然难以捉摸。
ISC生态位包含两个主要组成部分：细胞外基质(ECM)和细胞微环境。细胞微环境包括嵌入ECM中的所有常驻细胞，包括隐窝周围肌成纤维细胞、成纤维细胞、周细胞、内皮细胞、免疫细胞、神经细胞和平滑肌细胞。这些细胞分泌多种基质成分和生长因子，用于调节ISC自我更新和分化。越来越多的证据表明免疫细胞在ISC自我更新中的关键作用。例如，异基因移植的T细胞主要位于ISC区室并杀死表达MHCI类和II类分子的ISC。第3类ILC(ILC3)分泌的IL-22可促进肠损伤后ISC介导的上皮再生，并驱动ISC自我更新。
PGE2驱动Wnt信号激活以维持ISC干性
（图源自CellResearch）
除了免疫细胞外，肠道还包含一个内在的神经系统，称为肠神经系统(ENS)。人类肠道神经元的总数为4-6亿，几乎等于脊髓神经元的数量。ENS调节肠道的行为并连接到中枢神经系统(CNS)。然而，尚不清楚神经细胞（肠道中极其丰富的细胞）是否可以调节ISC自我更新。5-羟色胺(5-HT)，在肠道神经传递、内在肠道反射的启动和传播、肠与脑连接以及许多其他生物过程中起重要作用。在肠道内，5-HT由两种类型的细胞合成，即肠嗜铬(EC)细胞和肠肌间丛中的肠5-羟色胺能神经元。
EC细胞表达色氨酸羟化酶-1(TPH1)以合成5-HT，肠内血清素能神经元表达TPH2以产生5-HT。5-HT通过与5-HT受体结合发挥其作用。迄今为止，已鉴定出至少14个5-HT受体成员。5-HT受体的大部分成员属于G蛋白偶联受体(GPCR)超家族，只有5-HT3受体属于配体门控离子通道。不同的细胞类型具有特定的受体来接受5-HT刺激。例如，HTR2B在白色脂肪细胞和肝细胞中高度表达，并在禁食期间促进脂肪分解和肝糖异生。HTR3a在棕色脂肪细胞和胰腺β细胞中高表达，并参与全身能量稳态、棕色脂肪组织产热和葡萄糖刺激的胰岛素分泌。
肠上皮暴露于肠腔中数量惊人且种类繁多的微生物，统称为肠道微生物群。肠道微生物群与宿主广泛相互作用并调节各种生理和病理过程。例如，肠道菌群可以调节先天性和适应性免疫学参与者，包括上皮细胞、抗原呈递细胞、先天性淋巴细胞和调节性T细胞。肠道菌群还与肿瘤的发生、进展和传播以及反应有关到癌症治疗。此外，由于肠上皮细胞增殖下降和隐窝到尖端的细胞迁移下降，无菌(GF)小鼠的上皮细胞更新率降低。产生乳酸的细菌在ISC介导的上皮发育中起关键作用。
该研究探索了微生物群-神经元串扰在ISC自我更新中的调节作用，发现肠道微生物群代谢物戊酸(VA)促进了肠道5-羟色胺能神经元中5-HT的产生。巨噬细胞中PGE2的产生需要5-HT信号传导，其通过与其各自的受体Ep1/Ep4结合来驱动ISC自我更新。
总之，该研究结果说明了微生物群、肠道神经细胞、肠道免疫细胞和ISC之间的复杂串扰，揭示了生态位细胞和微生物群对ISC的新一层调控。
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